A daganatterápia új módszerei

A jelenleg alkalmazott kemoterápiás szerek voltaképpen olyan sejtmérgek, amelyek egyaránt pusztítják a tumor- és az intenzíven osztódó egészséges sejteket is. Ennek következtében sokszor súlyos mellékhatások lépnek fel a kezelések során.

A rák biológiájáról szerzett új ismeretekre alapozva az utóbbi években a kezelés új szakasza kezdődött meg, a célzott daganatterápia első komoly eredményeivel. Az új szerek szelektivitása a célpontok sokkal pontosabb meghatározásának köszönhető: egyre több olyan molekulát sikerül azonosítani, amelyek kulcsszerepet játszanak a tumorsejtek kialakulásában és működésében.

Dr. Schneider Tamást, az Országos Onkológiai Intézet Kemoterápia A osztályának főorvosát kérdeztük e rohamosan fejlődő terület első sikereiről, illetve magyarországi alkalmazásáról.

A daganatterápia utóbbi 25 éve

Az utóbbi 20-25 évben rengeteget fejlődött a daganatterápia három hagyományos ága, a sebészet, a kemoterápia és a sugárterápia. Új, hatékonyabb kemoterápiás szerek jelentek meg, sokkal pontosabbá vált a sugárkezelések megtervezése és kivitelezése, új kezelési módokat vezettek be. A gyógyításban történt előrehaladás másfelől a korai felismerésnek köszönhető: az utóbbi 20 év felvilágosító munkájának eredményeképpen egyre gyakoribb, hogy korai stádiumban diagnosztizálják a betegséget, s ennek következtében a gyógyulási arány is nagyobb.

E valóban jelentős fejlődés azonban mégsem hozott minőségi áttörést, s az előrehaladott megbetegedésekben szerényebbek a terápia eredményei. Az új gyógyszereknek és kezelési módoknak köszönhetően itt is vannak kivételek, főként a ritka daganattípusoknál, például hereráknál, limfómáknál, egyes leukémiáknál. Az új kemoterápiás és szupportív (támogató) szerekkel több évvel ki lehet tolni az élettartamot, jelentősen javítani lehet az életminőséget, de ezek a betegek általában véglegesen nem meggyógyíthatók.

Limfómák: úttörő területek a daganatterápia terén

Limfómáknak a nyiroksejtekből - az immunrendszer ún. B- és a T-limfoid sejtjeiből - kiinduló rosszindulatú daganatokat nevezik, amelyeken belül megkülönböztetik a Hodgkin-limfómát (Hodgkin-kór) és az ún. non-Hodgkin-limfómákat. A limfómák 85-90%-át a B-sejtes, 10-15%-át pedig a T-sejtes limfómák teszik ki. A limfómák kialakulásának pontos okait nem ismerjük - eltekintve néhány ritka, vírus- vagy baktériumfertőzés hatására kialakuló típustól -, de több egymást követő mutációnak kell megtörténnie ahhoz, hogy egy nyiroksejt (limfoid sejt) tumorsejtté alakuljon át. A limfómák nem öröklődnek és nem is fertőznek.

A limfómák terápiája mindig is úttörő szerepet játszott az új kezelések kipróbálása és bevezetése terén - mondja Schneider Tamás. A limfómák ugyanis nagyon sugárérzékenyek, így itt dolgozhatták ki azokat a sugárkezelési eljárásokat, amelyeket később más tumoroknál is alkalmaztak. A limfómás sejtek nagyon érzékenyen reagálnak a kemoterápiás szerekre is, így az új kemoterápiás szerek kipróbálásában is kulcsszerepet játszottak - például limfómáknál végeztek elsőként gyógyulást eredményező kombinált kezelést, azaz több kemoterápiás szer együttes alkalmazását. Nem véletlen, hogy a daganatterápia legfiatalabb, valóban áttöréssel kecsegtető ága, az immunterápia is a limfómák kezelésében jelent meg először.

Az immunterápia első komoly eredményei a limfómák gyógyításában

A 70-es évektől, az új kemoterápiás szerek által hozott nagy fejlődéstől a legutóbbi évekig a B-sejtes limfómák agresszív típusában szenvedő betegeknek körülbelül 40%-a gyógyult meg teljesen (ez azt jelenti, hogy a kezelés után 10 évvel tünetmentesnek számított). Ezt az arányt csak kismértékben javította a csontvelő-transzplantáció. Az utóbbi években azonban jelentős javulás következhet be az immunterápia alkalmazásával, amely az utóbbi évek biotechnológia sikereinek köszönhetően indult igazán fejlődésnek.

Az immunterápia célzott daganatterápiás eljárás, amelynek lényege, hogy a szervezet saját immunrendszerét mozgósítja a rák elleni hatékonyabb küzdelemre. Ezt elérhetik ún. aktív immunterápiával, másnéven vakcinációs kezeléssel. Több módozata közül az egyik legreményteljesebb módszer, amikor a beteg véréből kinyert ún. antigénbemutató sejteket (dendritikus sejteket) és a daganatsejteket a szervezeten kívül inkubálják (összekapcsolják). A tisztított kész anyagot beoltják (vakcináció) a betegnek. Ezáltal a szervezet egészséges immunrendszerét megtanítják és egyben stimulálják is a tumorsejtek felismerésére. E módszerek még klinikai kipróbálás fázisában vannak. A hagyományos kezelést követően, a maradvány kis daganat, az ún. minimális maradványbetegség kezelésére alkalmasak.

A másik lehetőség az ún. passzív immunterápia, amellyel kapcsolatban nagyobb tapasztalatok vannak, s amelynek már gyakorlati - klinikumban történő - alkalmazása is megkezdődött. A passzív immunterápia lényege, hogy azonosítják a tumorsejtek felszínén lévő molekulákat (főleg a "jelfogó készülékeket", azaz a receptorokat), s olyan ellenanyag-molekulákat (antitesteket) gyártanak, amelyek képesek ezekhez hozzákapcsolódni. Ilyen antitesteket - ún. immunglobulinokat - a mai technológiával gyakorlatilag "rendelésre" lehet előállítani, azaz bármilyen szerkezetben el lehet készíteni. A tumorsejthez kapcsolódó antitestek a szervezet immunválaszát váltják ki. Schneider Tamás a B-sejtes non-Hodgkin limfómák kapcsán magyarázta el egy olyan immunterápiás szer működését, amelyet bő egy éve Magyarországon is alkalmaznak, s amely eddigi külföldi tapasztalatok alapján közel kétszeresére növelte a betegség egy típusából meggyógyultak számát.

A betegség kialakulása után tulajdonképpen két sejtvonal létezik egymás mellett, egy egészséges és egy tumoros. Az egészséges sejtek nem támadják meg a rákos sejteket, mert nem idegenként érzékelik őket, s az immunrendszer erősítése önmagában ilyenkor nem eredményes, mert nem ismeri fel a célpontot. Antitestek alkalmazásával azonban át lehet hidalni ezt a problémát.

Minden érett B-sejt felszínén jelen van a CD20 jelzésű receptor, amely ideális jelölt volt arra, hogy antitesteket gyártsanak ellene. A CD20 ugyanis állandó szerkezetű és ún. transzmembrán receptor, azaz viszonylag stabilan beágyazva helyezkedik el a sejthártyában. Ezért a sejtek nem tudják könnyen ledobni magukról (az immunterápiás célpontokhoz általában ilyen receptorokat kell keresni).

A CD20 ellen körülbelül 10 évvel ezelőtt sikerült előállítani antitesteket, s viszonylag gyors előzetes vizsgálatok után az USA-ban már 1997-ben törzskönyvezték mint gyógyszert (rituximab hatóanyagnévvel). Az intravénásan, infúzió formájában beadott antitestek a B-sejtek CD20-receptoraihoz kötődnek, s az így kialakuló ún. receptor-antitest-komplexet a szervezet már idegenként ismeri fel, így fellép vele szemben az immunválasz. Ennek során a szervezet természetes ellenanyag-molekulái kapcsolódhatnak a komplexhez, illetve megtámadhatják az ún. citotoxikus ölősejtek (CD8+ limfociták) is. Mindkét hatás a B-sejt pusztulását eredményezi. A CD20 receptorok ráadásul a sejtciklus szabályozásában is fontos szerepet játszanak, így ha megfelelő számban blokkolják őket az antitestek, a sejtciklus is leállhat, ami szintén a sejt pusztulásához vezet.

Ezt az eljárást már világszerte több százezer betegen alkalmazták. Az antitestek önmagukban is a tumor jelentős zsugorodását eredményezik. Még hatékonyabb azonban a kezelés, ha az antitesteket a hagyományos kemoterápiás szerekkel együtt adják. A legjobb eredményeket a betegség agresszív típusánál érték el. Itt a betegek 85-90%-ánál lehet ún. komplett remissziót (a betegség okozta tünetek kezelés hatására történő teljes eltűnése) elérni, s a két éven belül visszaesők aránya csak 15-20%. Tapasztalat szerint két éves tünetmentes állapot után már nem jellemző a visszaesés, vagyis ez gyakorlatilag azt jelenti, hogy a véglegesen meggyógyultak aránya kb. 70-75%. Ez közel kétszerese a korábbi 40%-os értéknek. Az immunterápia nélkül ugyanis az összes beteg kb. 65%-ánál értek el komplett remissziót, de mintegy 30-35%-os volt a visszaesés.

Az antitestek nem csak a tumorsejtekhez kapcsolódnak, azaz a szelektivitás nem teljes. Mint említettük, a CD20 minden B-sejt, tehát az egészségesek felszínén is megvan. Mivel ily módon az egészséges B-sejtek is pusztulnak és a citotoxikus ölősejtek is "felhasználódnak", átmenetileg megnő a fertőzésveszély a betegeknél.

A daganatterápia jövője

Az immunterápia az utóbbi években rohamos fejlődésnek indult, s jó kezdeti eredmények vannak más típusú daganatoknál is. Immunterápiás szereket alkalmaztak a klinikai gyakorlatban például emlőtumornál, krónikus limfoid leukémiánál (CLL) és bizonyos T-sejtes limfómáknál.

Egyre több új receptort, azaz potenciális célpontot találnak, s az egyre pontosabban célba találó antitestekkel "halálos csomagokat" is lehet küldeni a tumorsejtekhez. Az antitestekhez ugyanis sejtmérgek vagy sugárzó anyagok köthetők, amelyek közvetlenül pusztítják el a rákos sejteket.

A kutatók előtt álló egyik legfőbb feladat a szelektivitás növelése. Minél több, a tumorsejtekre speciálisan jellemző receptort kell találni, s ezek ellen kell antitesteket gyártani - az immunterápia ezután válik igazán célzott daganatterápiává. Számos klinikai próba folyik több daganattípusnál (köztük a nagyszámú népességet érintő tumoroknál, például tüdő- és bélráknál is), s a következő években rengeteg és egyre hatékonyabb immunterápiás szer fog megjelenni - vázolja fel a biztató képet Schneider Tamás.

Az immunterápiás szerek egyelőre nagyon drágák, s jelentős erőforrást visznek el az Országos Egészségügyi Pénztártól, amely minden - az indikációs csoportba tartozó - betegnek fizeti a kezeléseket. A főorvos azonban ebből a szempontból is optimista: véleménye szerint a szerek egyre olcsóbbak lesznek, ahogy egyre több cég jelenik majd meg a piacon. Végül az sem utolsó szempont, hogy a betegek meggyógyulása anyagi szempontból is "kifizetődőbb" az állam számára.

Az immunterápia mint célzott daganatterápia az elmúlt évtizedek legfontosabb előrelépése a rák elleni harcban, amely - a célpontok és a hatóanyag-molekulák egyre szélesebb körének megismerésével, illetve kifejlesztésével - belátható időn belül igazi áttöréssé válhat.

Simon Tamás