A célzott daganatterápiákról - Kéri György rákkutató válaszolt

Azt mondják, a célzott daganatterápia jelenti a jövőt a rákgyógyításban. Hol tartunk ebben ma? A rákbetegek hány százalékánál lehet ezeket az új kezelési módokat alkalmazni?

A remények szerint a betegek nagyon magas százalékánál lehet majd alkalmazni a célzott daganatellenes szereket. Alapvetően új szemléletet hoztak a rák kezelésében. A célzott terápia lényege, hogy meg kell tudni állapítani, egy adott betegben melyik az a hamis, "onkogenikus" jel, amit gátolni kell, és ha erre már van a kezünkben hatóanyag, akkor azzal tudjuk kezelni a beteget. Azt mondjuk, hogy nagyságrendileg száz -féle onkogenikus jel ellen kell hatóanyagot kifejleszteni - idáig van 8-10 -féle. Például a nem kissejtes tüdőcarcinomás betegek kb. 10 százalékában már egyértelműen lehet használni ilyen célzott terápiát, a krónikus mileoid leukémiás betegeknek pedig mintegy 90 százalékánál - mert ezekben az esetekben lehet tudni, hogy a betegségért egyértelműen egy adott hamis jel a felelős. Sajnos az esetek többségében nem csak egy, hanem többféle hamis jel van egyszerre, amit gátolni kellene, illetve az is előfordul, hogy egy jelet ugyan gátol a gyógyszer, de rezisztencia alakul ki a hatóanyagra, és újabb mutációval egy másik hamis jel válik dominánssá, amikor pedig már másik hatóanyagra van szükség.

A jövőben egyértelműen egyénre szabott terápiára van szükség, és ennek alapja a molekuláris diagnosztika. Molekuláris diagnosztikai módszerekkel a daganatból vett mintából kimutatható, hogy egy adott betegben ott van-e a gyógyszerrel gátolható kérdéses célpont, vagy sem. Azoknál a tumoroknál, ahol még nem áll rendelkezésre molekuláris diagnosztikai módszer, ott továbbra is statisztikai alapon döntik el, hogy kapjon-e a beteg jeltovábbítás gátló terápiát.

A célzott gyógyszerek mellett van más lehetséges út a rák hatékony kezelésére?

A legígéretesebb mindenképpen a célzott gyógyszeres terápia, a műtétek mellett. Minél koraibb diagnózisra van szükség, ahol lehetséges, ott rendszeres szűrésre, és a kialakult betegségnél első megközelítés a műtét, mellette pedig a célzott terápiák.

Hogyan hatnak a célzott gyógyszerek a daganatra, milyen hatásmechanizmussal lehet egy rákos sejtet elpusztítani?

A sejtekben meglévő programozott sejthalál mechanizmust használjuk ki a jeltovábbítás gátló módszereknél. Egy sejt normálisan csak akkor osztódik, ha kívülről üzenetet kap a kommunikációs rendszerként működő sejttársadalomban. Ha például megvágom a kezem, növekedési faktorok szabadulnak fel és a sejtosztódás beindul, ami aztán leáll, ha behegedt a seb. A tumorsejt különböző okokból - vagy mert sérült a genomja, vagy mert kémiai karcinogén anyag idéz elő benne változást - úgy viselkedik, mintha kapna üzenetet az osztódásra. Ilyenkor a sejtek közti kommunikációs rendszerből "kiszakítja" magát és egy saját magán belül generált üzenet hatására folyamatosan osztódik. Ettől kezdve ez a sejt az "alaphazugságától" "függővé válik". Ha ezt az üzenetet, vagyis hamis jelet - amit túlélési faktornak is nevezünk - legátoljuk, akkor az a sejt, amelyik függővé vált tőle, a programozott sejthalál mechanizmusával elpusztul. A programozott sejthalál minden sejtbe be van épülve, pontosan azért, hogy a sejt ne legyen veszélyes a rendszerre. Tumorban mindig lesz egy hamis jel, és mindig kikapcsolódik ez a programozott sejthalál, pont ezért lesz tumoros a sejt. Ha viszont a túlélési faktort legátoljuk, akkor a programozott sejthalál vissza tud kapcsolódni - esetleg egy másik mechanizmussal, mint amelyik sérült -, és a tumorsejt elpusztul.

Az érképződés gátlás és a jeltovábbítás gátlás között mi a különbség?

Az érképződés gátlás a tumor vérellátásának gátlása, amit többnyire jeltovábbítás gátló anyagokkal érnek el. Magában az érképződésben is több fajta jel vesz részt, ezek ellen pillanatnyilag három fajta érképződés gátló hatóanyag van klinikai gyakorlatban.

Úgy tudom, a most forradalminak nevezett gyógyszerek egy része az immunrendszerre hat. Ha ez így van, miért ellenzik annyira az orvosok a mindenféle immunerősítő szerek alkalmazását a daganatos betegeknél?

Az orvosok nem az immunerősítést ellenzik, hanem az immunerősítőként hirdetett és nem megfelelő klinikai vizsgálatokkal alátámasztott anyagok ellen szólalnak fel. A tumor azért tud kifejlődni, mert a tumorsejt "álcázza magát", az immunrendszer nem ismeri fel és ezért nem is tud vele megbirkózni. Általánosságban hiába stimuláljuk az immunrendszert, ha már kifejlődött egy tumor. Vannak nem reménytelennek tűnő kísérletek az immunrendszer bizonyos sejtjeinek stimulálására, de mindenképp veszélyes ellenőrizetlen és nem megfelelő eredményekkel alátámasztott immunerősítő szereket alkalmazni, különösen az elérhető gyógyszeres terápiák helyett.

Hány -féle célpontot ismernek, amire valószínűleg kifejleszthető rák ellenes szer?

A világ egyik legnevesebb onkológus professzora mondta egy híres előadásában, hogy a rák 10-15 éven belül gyógyítható betegség lenne, ha a világ hadiipari költségvetésének néhány százalékát rákkutatásra fordítanánk. Ekkor mondta azt is példaképpen, hogy ha mondjuk száz -féle onkogenikus jel van, és mind a száz -féle ellen lenne hatóanyagunk, akkor az maradna a feladat, hogy kimutassuk, az aktuális betegben melyik, milyen kombinációban van jelen. A százas nagyságrendű jel nagyjából reális. Van remény, hogy a tumor szempontjából ennél kevesebb túlélési faktor van, tehát elég lenne 25-30 -féle megfelelő hatóanyag is a daganatok jelentős részének célzott kezeléséhez.

Mi az utóbbi évek legnagyobb lépése a rák kezelésében?

Egyértelműen az egyénre szabott célzott terápia - ebben nagyon komoly eredmények vannak. Például, hogy a krónikus mieloid leukémiát 90 százalékban lehet gyógyítani. Emellett például a nem kissejtes tüdőcarcinomás betegeknek azt a 10 százalékát, akikben van egy bizonyos érzékenyítő mutáció, nagyon-nagyon hatékonyan lehet gyógyítani ezekkel a célzott terápiás szerekkel. A vesetumorokban, vastagbél tumorokban, illetve az emlőtumorban a HER2 pozitív betegeknél szintén nagyon jó eredmények vannak.

Igaz az, hogy néha már a műtétet is el lehet kerülni gyógyszeres kezeléssel? Mi ennek a feltétele?

A mai irány az, hogy ha egy tumor műthető, akkor műteni kell és utána adni a gyógyszeres terápiát. Ahogy növekszik egy tumor, újabb és újabb mutációk jöhetnek benne létre. Tehát ha elkezdjük kezelni műtét helyett egy bizonyos hatóanyaggal, a kezelés során kialakulhat ez ellen bizonyos rezisztencia. Ha műtéttel biztonságosan, jól eltávolítható a tumor, akkor sokkal nagyobb esélyt adunk a betegnek. Ilyenkor a "versenyfutás" a tumor szempontjából újrakezdődik. Természetesen a műtétnek is vannak azért veszélyei, előfordulhat olyan eset, amikor különböző okokból kontraindikált. Bizonyos betegségeknél - például krónikus mileoid leukémiánál - szóba sem jöhet a műtét, hiszen nincs mit műteni. Van egy jó pár olyan eset, ahol csakis a célzott kemoterápia jelenthet megoldást.

Van realitása, hogy a célzott gyógyszerek éveken belül kiváltják a sok mellékhatással járó kemoterápiát?

Nagyon komoly realitása van, most abszolút ez irányba megy a gyógyszerkutatás. Ez a perspektíva: a célzott, egyénre szabott terápia.

Mit lehet tudni a célzott gyógyszerek (akár évekkel, évtizedekkel később jelentkező) mellékhatásairól?

A mellékhatás-profil egyértelműen sokkal gyengébb, mint a citotoxikus anyagoknál, vagyis a hagyományos kemoterápiás szereknél. A citotoxikus gyógyszerek sejtmérgek, amik az osztódó sejteket pusztítják - így viszont a tumorsejtek mellett az immunsejteket is károsodás éri, kihullik a haj,stb. A célzott, jeltovábbítás gátló szerek egész máshogy hatnak. Az általuk gátolt jelek a normál sejtekben általában nagyon komplex jeltovábbítási hálózatokban vannak, így ha az egyik jelet le is gátoljuk, a normál sejtben a többi ilyen átveszi ennek a szerepét. A tumorban viszont az a jel dominánssá vált, a tumor "függővé válik" ettől a hamis jeltől, és ezért, ha azt a jelet, a túlélési faktort legátoljuk, akkor a tumor a számára kompetitív környezetben programozott sejthalállal elpusztul. Ezzel együtt természetesen ezeknek a hatóanyagoknak - ugyanúgy, mint minden más gyógyszernek - vannak és lehetnek mellékhatásai, csak reményeink szerint sokkal kevesebb és kevésbé súlyosak, mint a citotoxikus anyagoknál.

Mennyire adottak Magyarországon az egyénre szabott daganatterápia feltételei? Van gyógyszer, megfelelő diagnosztika, stb. az egész országban, vagy a szerencsén múlik, hogy valaki megkapja-e a neki való kezelést?

Sajnos az egyénre szabott terápia módszere világszerte még csak most van kialakulóban. Különösen a molekuláris diagnosztikai résszel vannak ma még problémák. Annyiban nem a szerencsén múlik a megfelelő terápiához való hozzájutás Magyarországon, hogy bárki eljuthat az Országos Onkológiai Intézetbe vagy például a SOTE patológiai intézetéig, ahol a molekuláris diagnosztikai vizsgálatokat rendkívül hatékonyan el tudják végezni. Nyilván sok múlik az aktuális kezelőorvoson, hogy mennyire van tisztában ezekkel a lehetőségekkel. Sajnos vannak rossz tapasztalataink ez ügyben, és sajnos adnak gyógyszereket, még jeltovábbítás gátló anyagokat is úgy, hogy nincs megfelelően tisztázva a molekuláris diagnosztikai háttér.

Hány -féle ráktípusra érhető el célzott gyógyszer Magyarországon? Mennyi időnként válik kezelhetővé egy-egy új ráktípus (vagyis pl. pár havonta engedélyeznek új gyógyszereket, vagy csak pár évente)?

Magyarországon ma tulajdonképpen klinikai vizsgálatokon keresztül a létező hét jeltovábbítás gátló alapmolekula elérhető - az ellenanyagokkal együtt ez tíz -féle célzott terápiás hatóanyagot jelent. Az OEP ezeket különböző kritériumok alapján, bizonyos esetekben támogatja. Ha ráktípusonként nézzük: nem kissejtes tüdőcarcinomára, vesetumorra, vastagbéltumorra, fej-nyaki tumorokra, emlőrákra, krónikus mileoid leukémiára vannak célzott gyógyszerek. Non-Hodgkin limfómára is adnak célzott ellenanyagot, bár az nem kifejezetten jeltovábbítás gátló terápia. Sajnos mindez nem jelenti azt, hogy mindenkinél, aki az előbb felsorolt daganattípusokban szenved, alkalmazhatók ezek a gyógyszerek. Viszont reményt keltő, hogy csak ilyen jeltovábbítás gátló anyagból közel kétszáz van most klinikai fejlesztés alatt és évente több gyógyszert is engedélyeznek.

Van olyan ráktípus, ami már teljesen gyógyíthatónak nevezhető?

A krónikus mileoid leukémiát közel 90 százalékos hatékonysággal lehet gyógyítani gyógyszeresen, de gyógyszerrel teljesen gyógyíthatónak nem nevezhető egyik ráktípus sem. Viszont időben elvégzett műtéttel a tumoroknak egy jelentős része teljesen gyógyítható. Műtétileg nagyon nagy hatékonysággal lehet gyógyítani az időben diagnosztizált heretumorokat, emlőtumorokat, a méhnyakrákot, stb. Ezért van nagyon nagy jelentősége a rendszeres szűrésnek és a korai felismerésnek.

Carcinoid tipusú daganatokra létezik valamilyen új gyógymód, étrend-kiegészítő, vagy vitaminféleség?

A jeltovábbító hatóanyagok a carcinoid típusú daganatokra is hatnak a hormonok által indukált jeltovábbítási út ismeretében, de a hatás igazából nem attól függ, hogy carcinoid típusú-e a daganat. Elsősorban azt kell megállapítani, hogy milyen hamis jelek vannak ezekben a tumorokban. Bizonyos carcinoid tüdőtumorokban van egy hormonális növekedési faktor, ami meghatározó az esetek egy bizonyos részében, és ezt lehetne gátolni jeltovábbítást gátló hatóanyaggal, de jelenleg még itt nem áll rendelkezésre megfelelő molekuláris diagnosztika, ennek hiányában pedig nem állapítható meg a megfelelő terápia. Az étrend-kiegészítőkkel és vitaminokkal kapcsolatban óvatosnak kell lenni. Ezek hatékonyságának alátámasztására nagyon kevés a tudományos bizonyíték. Ha gyógyszer helyett használják ezeket, veszélyesek is lehetnek.

Az emlőrák nem HER2 pozitív fajtájára várható valamilyen célzott gyógyszer?

Feltétlenül. Több ilyen anyag is van a klinikai kipróbálás utolsó fázisában.

Májáttétes vastagbélrák esetén melyek a legújabb kutatási eredmények (rákgyógyszerek), milyen terápiás irányzatok vannak?

A vastagbéldaganatokra van jeltovábbítás gátló hatóanyag, ami Magyarországon is elérhető - ez közvetve a májáttétre is hat. Májtumorokra egyelőre elsősorban a hagyományos citotoxikumokat alkalmazzák, bár már létezik erre is célzott terápiás szer.

A Daganatok.hu oldalon olvastam egy cikket a prosztatarák kezelésében áttörést jelentő immunrendszer serkentő oltóanyagról, mely az amerikai gyógyszer-engedélyező hatóság (FDA) elé került 2007. áprilisában (eredeti cikk: Áttörés a prosztatarák kezelésében). Ebben azt írják, hogy egy aktív immunterápiás készítmény a súlyos, előrehaladott, áttétes, hormonkezelésre nem reagáló prosztatarákos betegek kezelésére nyújt teljesen új terápiás megoldást, és a szer a klinikai kipróbálás utolsó fázisában tart az Egyesült Államokban. Kérdésem: mi a valóságtartalma a hírnek, és ha igaz, Magyarországon mikorra várható a kezelés alkalmazása?

Ez a módszer a beteg immun sejtjeinek, az úgynevezett dendrikus sejteknek a speciális körülmények közötti "kiképzésén" alapul, amikor a tumor mintát összeinkubálják a betegből származó dendrikus immunsejtekkel. Hasonló eljárást Magyarországon is végeztek már kísérleti céllal. A prosztata tumorok esetében kidolgozott ilyen eljárás tehát valószínűleg nagyon ígéretes, és annyi biztos, hogy az FDA nagyon szigorú szűrő, tehát ha ők elfogadták, komoly eredményről van szó.

Sokat olvastam az úgynevezett alternatív rákterápiákról, mint például a lézeres és nagy frekvenciájú termoterápia, az etanol injekció, a rádiófrekvenciás elektróda, a D-sejtterápia, a tumoroltás, stb. Önnek mi a fentiekről a véleménye, illetve milyen új kutatási eredményekről tud beszámolni ezen a területen?

Az úgynevezett alternatív rákterápiák közül a termoterápiáról nekem személyesen elég jó a véleményem. Az etanol injekcióról és a rádiófrekvenciás elektródáról is magas színvonalú szakmai publikációk jelentek meg és szigorúan ellenőrzött körülmények között zajlanak. A D-sejtterápiáról, és a tumoroltásról jóval kevésbé állnak rendelkezésre hiteles adatok. Az alternatív rákterápiáknál az a fő probléma, hogy sokszor nincsenek megfelelő klinikai dokumentációval alátámasztott pozitív eredmények. A termoterápiánál például - bár a gyógyszer-engedélyezésnél elengedhetetlen nagy mennyiségű klinikai vizsgálati eredmény még nem áll rendelkezésre - komoly publikált adatok vannak. A tudományos folyóiratokban leközölt eredmények komoly ellenőrzésen mennek keresztül, tehát ezeket az eredményeket el tudom fogadni. Ilyeneket az itthon kapható szerek közül az Avemarról láttam, sőt, azzal klinikai vizsgálatok is történtek.

A beteg honnan tudhatja, hogy a számára melyik a legjobb kezelés, ha ennyire fontos az egyénre szabott terápia? Minden beteg és hozzátartozó is a legjobbat szeretné, de nem vagyunk szakemberek így nehéz erről véleményt alkotni; mindig elfogadjuk amit az orvos mond. Szeretném, ha megírná, mire is figyeljünk ilyenkor - a mi esetünkben a hólyagdaganat kezelési lehetősége a konkrét kérdés.

Betegként valóban csak annyit tud tenni, hogy bízik az orvosában. A legjobb megoldást az orvosnak kell tudnia. Ha bizonytalan, érdemes több orvos véleményét kikérni. Hólyagdaganatban pillanatnyilag nincsen más terápiás eljárás, mint a műtét és a hagyományos kemoterápia - itt teljesen egyértelműen elfogadott protokollok vannak. Jeltovábbítás gátló terápia hólyagdaganatos esetekre egyelőre nem létezik.

A már törzskönyvezett gyógyszerekről honnan lehet tudni, hogy nem használnak-e több -féle ráktípusra, mint amire az engedélyük szól?

Pont az a lényege a jeltovábbítás gátló anyagoknak, hogy nem tumorspecifikusak, hanem jelspecifikusak. Ezért ha egy bármilyen típusú daganatban megvan egy bizonyos jel, az ellene kifejlesztett hatóanyag nagy valószínűséggel hatni fog mindenkinél. Ennek ellenére ma még a hagyományos módszer szerint először egy bizonyos ráktípusra - például vesetumorra - engedélyeznek egy gyógyszert, de közben zajlik egy más betegségfajtában - például emlőtumorban - is a klinikai vizsgálat ugyanazzal. Éppen ezért megfelelő indoklással és adminisztrációval, egyedi engedéllyel az ilyen gyógyszerek kérhetők klinikai vizsgálat keretében több ráktípusra is.

Miért vannak olyan célzott gyógyszerek, amit nem adnak rögtön, csak ha nem használ a kemoterápia?

Az orvosi gyakorlatban vannak bevált protokollok, amikről biztosan tudják, hogy bizonyos százalékban hatásosak. Emiatt sokszor inkább a protokollt választják az olyan új - klinikai kipróbálás során már bevált - eljárások helyett, amik mögött még nincs megfelelő statisztika a háttérben. Például krónikus mileoid leukémiában viszont már nem citotoxikus anyaggal kezdenek, hanem célzott terápiával, mert ennél a betegségnél már statisztikusan is bizonyított, hogy az a hatásos módszer.

Hány helyen és hol folyik komoly rákkutatás az országban? Betegként lehet jelentkezni az ezekben való részvételre?

Komoly rákkutatás folyik több egyetemi klinikai centrumban és az Országos Onkológiai Intézetben. Budapest mellett elsősorban Debrecenben, Szegeden és Pécsett folyik komoly kutató munka. A klinikai kipróbálás más dolog - Magyarországon a klinikai fázisig kifejlesztett hatóanyag alig van. A nagy gyógyszergyárak viszont Magyarországon is folytatnak klinikai vizsgálatokat - ezek többnyire az Onkológiai Intézetben és a SOTE klinikákon zajlanak. Az onkológus szakorvosoknak tudniuk kell, hogy milyen típusú klinikai vizsgálatok vannak éppen Magyarországon. Az ezekben való részvételnek nagyon szigorúak a feltételei - a pontos tumortípus mellett, és a betegség stádiuma mellett meghatározó, hogy milyen előzetes kezelések illetve terápiák zajlottak egy-egy betegnél, stb.

Rák elleni védőoltással vagy egyéb megelőző módszerrel kapcsolatban vannak komoly eredmények?

Védőoltással kapcsolatban nincsenek. A megelőző módszer a szűrés, a korai felismerés. A megelőző szerként ajánlott táplálék-kiegészítőkről és egyéb hasonló módszerekről nem szívesen beszélnék: ezekkel a fő probléma, hogy nincs mögöttük megfelelően alátámasztott tudományos vizsgálat.

Léteznek a rákkeltő anyagok (pl. dohányfüst, szennyezett levegő, vegyszerek) hatását semlegesítő gyógyszerek? Folynak ilyesmire vonatkozó kutatások?

Folynak ilyen vizsgálatok, de ezek mind alapkutatási fázisban vannak. Például a dohányzás az egyik legnagyobb károkozó tumorkeltés szempontjából. Van egy P53 elnevezésű nagyon fontos védekező fehérje a sejtekben, amit a dohányfüstben lévő vegyületek "kikapcsolnak" ideiglenesen. Emellett génkárosító hatásuk is van a füstben lévő karcinogéneknek. A P53-nak "az a dolga", hogy ha génkárosító hatás éri a sejtet, akkor azt korrigálja - tehát ha kiiktatjuk, az olyan, mintha az immunrendszert kapcsolnánk ki az emberben. Egyébként, amint abbahagyja valaki a dohányzást, 24 óra múlva ez a P53 fehérje magától regenerálódik. Ha viszont már génkárosodása alakult ki valakinek, például a P53 fehérjét kódoló gén sérült és beindul a tumor kialakulása (akár pont a dohányzástól), akkor jelenleg csak az a terápiás lehetőség van, hogy a tumorsejtet műtéttel vagy gyógyszerrel elpusztítsuk. Folynak olyan kutatások, hogy a mutáns, azaz sérült gén által kódolt fehérjének a normális, hatékony állapotú térszerkezetét kémiai anyaggal visszaállítják. Ezek a kísérleti eredmények viszont még messze vannak a konkrét gyógyszerfejlesztéstől.