A rosszindulatú rákos elfajulások hátterében minden esetben a sejtek DNS-állományában fellépő változások, szakszóval a mutációk felhalmozódása húzódik meg. Az utóbbi negyed évszázad során a rákkutatás középpontját ezeknek a genetikai módosulásoknak a feltérképezése jelentette. Hogyan alakulnak ki szervezetünk mutációi?
A rák - mint gyűjtőfogalom - száznál is többféle megbetegedést foglal magába. A daganatos elváltozások legfőbb közös jellemzője, hogy az érintett sejtek féktelen szaporodásba kezdenek: előbb tumorokat, majd azokból kiszakadva a szervezet legkülönbözőbb pontjain áttéteket képezhetnek.
A daganatos sejtek túlnőhetik az egészséges szöveteket, károsítva ezzel az érintett szervek működését. Mivel a rák kialakulásának legfőbb oka a mutációk felhalmozódása, alapvető, hogy a kutatók minél átfogóbban megismerjék ezeket a DNS-hibákat, valamint ezek következményeit.
A mutációk kialakulása
Az élőlények örökítőanyagának, azaz a DNS-nek az információkódoló részét négy "betű" (azaz négy úgynevezett nukleotid) adja. Ez a négy betű az A (adenin), T (timin), G (guanin) és C (citozin). E betűk hosszú sorából - emberben körülbelül 3 milliárd - áll a genetikai állomány (genom).
Amennyiben egy adott helyen nem a szokásos betű áll a DNS-ben, hanem egy másik (például A helyett G), akkor pontmutációról vagy másnéven SNP-ről (Single Nucleotide Polymorphism; egypontos nukleotid-polimorfizmus) beszélünk. A pontmutációk túlnyomó többsége nem okoz semmilyen káros hatást vagy betegséget az élőlényben, csak a genetikai változatosságot növeli. Melyek azok a mutációk, amelyek viszont betegségeket, többek között daganatos elváltozásokat is okozhatnak?
A sejtekben - teljesen természetes módon - számos mutáció jön létre életünk során, a daganatossá vált sejtekben azonban kóros mértékben halmozódnak fel ezek az elváltozások. A rák kialakulásának elsődleges oka tehát a mutációk felhalmozódása: ez az, ami idővel a sejtek kóros túlburjánzásához vezet.
Nem minden mutáció esik a DNS fehérjekódoló szakaszaira
Fontos megemlíteni, hogy a daganatok kialakulásának folyamatát nem úgy kell elképzelni, hogy minden egyes mutáció közvetlenül a genom azon szakaszait fogja érinteni, ahol a rák kialakulásával összefüggésbe hozható gének találhatóak. Sok mutáció a DNS azon szakaira esik, amelyek nem kódolnak fehérjéket (bár hozzá kell tenni, hogy közvetve az itt található mutációk is elősegíthetik a rák kialakulását).
A külső környezeti tényezők - különféle rákkeltő anyagok, dohányzás vagy az erős UV-fényben történő napozás - azonban több vagy kevesebb alkalommal egészen biztosan "beletalálnak" a genetikai állomány fehérjéket kódoló szakaszaiba (a dohányzás esetében minderre az "orosz rulett" hasonlata illik a legjobban). Egy tüdőrákos beteg tumorsejtjeiben nemrég azonosított 23 000 mutáció közül 134 esett ilyen szakaszokra.
Milyen típusai vannak a mutációknak?
Szervezetünk összes sejtjével megegyezően a ráksejtek is a megtermékenyített petesejt leszármazottai, genetikai állományuk tehát elvileg megegyező a szervezet többi sejtjének genetikai állományával. A gyakorlatban ez azonban nincs így. Az egészséges és a rákos sejtek örökítőanyaga egyaránt különbözik a megtermékenyített petesejt genetikai állományától.
A különbséget okozó genetikai módosulásokat nem örököljük, hanem saját testi sejtjeinkben halmozzuk fel az évek során. Ezek a testi vagy szomatikus mutációk. A mutációk egy másik típusa az öröklődő vagy csíravonal-mutáció: ezek nem a testi sejtekben, hanem az ivarsejtek kromoszómáiban következnek be, és ezek azok, amelyek hatása a következő generáció tagjaira is átadódhat.
Az utóbbi típusba tartoznak például az emlőrák és a petefészekrák kockázatát nagymértékben megnövelő BRCA1 és BRCA2 génmutációk (ezekről lejjebb lesz részletesen szó.)
Testi vagy szomatikus mutációk
A testi sejtekben kialakuló nem öröklődő mutációk egyaránt érinthetik a DNS-állomány egyetlen bázispárját (ez a már említett pontmutáció vagy SNP), de az örökítőanyag rövidebb-hosszabb darabjait is.
A daganatok keletkezése során megtörténhet például, hogy egy bázissorrend-részlet kivágódik a DNS-ből, majd véletlenszerűen beépül annak egy távoli pontjára. Ugyanígy előfordulhat egyes DNS-szakaszok sokszoros felszaporodása is. Sőt, a DNS egyes darabjai akár véglegesen el is tűnhetnek a sejtek hibás osztódásai során.
Az egészséges sejtek örökítőanyaga életünk során folyamatosan károsodik. Ennek hátterében a mutációk kialakulását elősegítő rákkeltő anyagok (mutagének) és a rosszindulatú elfajulásra hajlamosító gének (onkogének) állnak. A legtöbb ilyen DNS-károsodást ugyan helyreállítják a sejtekben működő természetes hibajavító mechanizmusok, ám a mutációk egy része ennek ellenére is állandósulhat. Ez a lépés a rákhoz vezető mutációk felhalmozódásának kezdete.
A testi, szomatikus mutációk megjelenési gyakorisága egyelőre csak közelítőleg becsülhető. Ez a gyakoriság vélhetően eltérő a különféle sejttípusok esetében. Az viszont egészen biztos, hogy a mutációs valószínűség nőni fog a kívülről származó rákkeltő anyagok jelenlétében. Ilyenek például a dohányfüst vagy az ultraibolya sugárzás, de ez csak a két legismertebb példa.
A szomatikus mutációk már akkor jelen lehetnek, amikor a sejtek külső tulajdonságaikban vizsgálva még egészségesnek látszanak. A további testi mutációk a sejtleszármazás azon szakaszában jelentkeznek, amikor a ráksejt elődei már külsőleg is látható bizonyítékait mutatják a genetikai elváltozásoknak.
Öröklődő vagy csíravonal mutációk
Az ivarsejtekben megjelenő öröklődő mutációkat csíravonal-mutációknak nevezzük. Fontos tudnunk, hogy a szomatikus, testi mutációkkal ellentétben a fejlődő szervezet nem törekszik azoknak a mutációknak a kijavítására, amelyek az ivarsejtekben jöttek létre. Egy öröklődő emlődaganatban szenvedő beteg szervezete semmilyen módon nem képes kijavítani a betegséget okozó mutációt: a páciens számára sajnos ez a természetes állapot.
Hogyan öröklődnek a csíravonal mutációk? Az emberi szervezet minden kromoszómájából két példánnyal rendelkezik, ami ennél fogva a génekre is igaz: az összes génünknek van egy apai és egy anyai példánya. Ha a kérdéses génváltozat (allél) kialakítja a saját fenotípusát (csak az egyik kromoszóma hordozza a kérdéses allélt, a másik a gén "vad" típusú változatát tartalmazza), akkor az adott allél domináns. (A fenotípus a "szemmel látható tulajdonságokat", míg a genotípus az adott tulajdonság genetikai háttérét jelenti.) Az allél ilyenkor úgynevezett heterozigóta állapotban jelenik meg a fenotípusban. Amennyiben viszont egy génváltozat kizárólag homozigóta állapotban jelenik meg a fenotípusban, akkor az adott allél recesszív.
Egyedi, nemhez kötött öröklődést mutatnak az emlősök X kromoszómáján található gének. Mivel az emlősök hímjeiben egy X és egy Y ivari kromoszóma található, a hímek az ezen kromoszómán kódolt génekből csak egyetlen példánnyal rendelkeznek. Az ő esetükben emiatt a recesszív allélek is megnyilvánulnak a fenotípusban. Ilyen például az X kromoszómához kötött vérzékenység (hemofília). (A mutációk fajtáiról és kialakulásukról a Critical Biomass blogban olvasható részletes összefoglaló.)
Mit mondhatunk a daganatos betegségekről? A rák kiváltó okai között szintén előfordulnak az öröklődő vagy csíravonal mutációk. A legismertebbek talán a már említett, öröklődő emlő- és petefészekrákkal összefüggő BRCA1 és BRCA2 gének mutációi. (A BRCA rövidítés az angol breast cancer szavakból ered). A BRCA1 - és valószínűleg a BRCA2 - hibája egyébként nem csupán az emlő- és a petefészekrákokra, hanem általában mindenféle rákra hajlamosíthat.
Az örökletes emlőrákok az összes emlődaganat mintegy 10%-át teszik ki. Ha a BRCA1 és BRCA2 gének bármelyike mutáns formában kerül át az utódba, akkor már az átlagosnál jóval nagyobb eséllyel fejlődhet ki a betegség. Az emlőrák kialakulásának általános kockázata 12,5%, ha azonban valaki mutáns BRCA-génnel rendelkezik, a valószínűség 50-85%-ra szökik fel.
* * *
A mutációknak egy másik felosztása is létezik aszerint, hogy milyen hatást gyakorolnak a rákbetegség előrehaladására. A következőkben az irányító és az utazó mutációk jellegzetességeit foglaljuk össze.
* * *