Kétféle célzott kezelés kombinációja lehet a melanoma kezelésének általános új módja

Illyés András 2014. október 14.
Megosztás:

Jó hír az előrehaladott stádiumú melanoma célzott kezelésében: a BRAF gén mutációját hordozó betegeknél jobb eredmény érhető el a BRAF- és a MEK-gátló gyógyszerek együttes alkalmazásával, mint a BRAF-gátló kezeléssel önmagában. A kombinált célzott kezelés hatékonyabb voltát két olyan klinikai vizsgálat erősítette meg, amelyek már a harmadik, vagyis a kezelések engedélyezéséhez általában szükséges utolsó fázisban voltak. A biztató eredményeket az Európai Klinikai Onkológiai Társaság (ESMO) idei, madridi kongresszusán jelentették be szeptember végén.

A BRAF gén mutáns változatainak a melanoma kialakulásában betöltött szerepét 2002-ben azonosították. A BRAF mutációi a melanomák körülbelül 40 százalékánál játszanak szerepet a daganat korai növekedésében és túlélésében: a mutációk hatására fokozódik a BRAF fehérje aktivitása, ennek következtében pedig a jelátviteli útban utána következő MEK és ERK fehérjék aktivitása is növekedni kezd. A BRAF gént érintő mutációk nagyjából 90 százaléka ugyanott, a V600E jelzésű ponton jelentkezik: a gén által kódolt fehérjében ilyenkor egy aminosavcsere történik, aminek hatására a BRAF "süketté válik" azokra a jelekre, amelyek normális esetben megakadályozzák a fehérje túlzott aktivitását.

2002 óta igen intenzív kutatások zajlottak annak érdekében, hogy sikerüljön módot találni a hibásan működő BRAF fehérje célzott gátlására és a daganat további növekedésének megállítására. Ez a munka részben eredménnyel járt, továbbra is komoly problémát jelent azonban, hogy a tumorokban rendszerint rövid időn belül kialakul a kezeléssel szembeni rezisztencia. A kizárólag BRAF-gátlóval kezelt, előrehaladott stádiumú betegek esetében 5-6 hónappal a kezdeti, erőteljes hatást követően ismét elkezd előrehaladni a betegség.

Az MAPK jelátviteli útvonal a BRAF, a MEK és az ERK fehérjékkel (Kép: Dana Farber/Harvard Cancer Center)

Ennek oka a fentebb már említett jelátviteli útvonal MEK nevű fehérjéje (lásd a fenti ábrát), amely egy idő után akkor is túlzott aktivitásba kezd, ha a BRAF fehérje túlzott működését sikeresen gátolta a célzott kezelés. Ezért vizsgálják most az onkológusok azt a lehetőséget, hogy milyen eredmény érhető el a melanoma kezelésében, ha nemcsak a BRAF, hanem ezzel egyidejűleg a MEK fehérje fokozott aktivitását is lecsendesítik.

A kezelés új standardja a BRAF és a MEK kombinált gátlása lehet

Az Európai Klinikai Onkológiai Társaság kongresszusán bemutatott két új klinikai vizsgálat a coBRIM és a COMBI-v nevet kapta. Az elsőben egy már jól ismert BRAF-gátló gyógyszert kombináltak egy még kísérleti fázisban lévő MEK-gátlóval, a másodikban pedig egy újabb típusú BRAF-gátlót és egy az USA-ban már törzskönyvezett MEK-gátló gyógyszert adtak a betegeknek. (Az utóbbi MEK-gátló Európában még nincs törzskönyvezve a melanoma kezelésére, mert az európai gyógyszer-engedélyező hatóság meg szerette volna várni a mostani, harmadik fázisú klinikai vizsgálat eredményeit.)

Mindkét klinikai vizsgálat eredménye megerősíti, hogy a kombinált célzott kezelés egyértelműen hatékonyabb annál, mintha a betegek kizárólag BRAF-gátlót kapnának. A kombinált kezeléseket kapó betegcsoportok tagjainál jobb terápiás válaszarányokat lehetett tapasztalni, emellett a progressziómentes és a teljes túlélésük is hosszabb volt. (A progressziómentes túlélés azt jelenti, hogy mennyi idő telik el a kezelést követően úgy, hogy nem jelentkezik tumorkiújulás, a teljes túlélés pedig azt, hogy átlagosan mennyivel nő a betegek túlélése az újonnan alkalmazott kezelés hatására.)

A kombinált kezelések további fontos előnye volt az önmagában adott BRAF-gátló kezeléshez képest, hogy jelentősen csökkent azoknak a bőrön jelentkező mellékhatásoknak a gyakorisága, amelyek a BRAF-gátlók alkalmazásakor jellemzően előfordulnak. (Ezek közül kiemelendő, hogy jóval ritkábban fordult elő a kezelés során kialakuló laphámsejtes bőrrák.)

"Ha a kezelésekből származó további adatok is megerősítik a mostani klinikai vizsgálatok eredményeit, akkor a BRAF és a MEK egy időben történő gátlása lesz az előrehaladott stádiumú és a BRAF mutációját hordozó melanomás betegek kezelésének standard módja" - vonta le a fő következtetést Reinhard Dummer, a zürichi Egyetemi Kórház orvosa és az ESMO melanoma programjának koordinátora.

A vizsgálatok konkrét eredményei

A coBRIM vizsgálatban 495 olyan beteg vett részt, akiket korábban nem kezeltek, jelen volt náluk a BRAF V600-as mutációja és sebészileg nem kezelhető, helyileg előrehaladott vagy áttétes melanoma volt a diagnózisuk. A progressziómentes túlélés mediánja - a vizsgálat elsődleges végpontja - 11,3 hónap volt a kombinált kezelést kapó csoportban, szemben a kizárólag BRAF-gátló csoport 6 hónapjával. A teljes válaszarány a kombinált kezelés esetében 68%-os, míg a monoterápiás kezelésnél 48%-os volt. (A betegek ekkora százalékánál következett be a tumorméret előre meghatározott mértékű csökkenése a kezelés hatására.) A teljes túlélésre vonatkozó adatok ebben a vizsgálatban még nem tekinthetőek kellően kiforrottnak, de úgy tűnik, hogy az elhalálozás esélyei 35%-kal csökkennek a kombinált kezelést kapó csoportban.

A COMBI-v vizsgálat 705 beteggel zajlott, akiknél BRAF-pozitív, előrehaladott melanoma volt jelen. Ezt a vizsgálatot korán leállították, mert már a köztes elemzés is egyértelműen igazolta, hogy a kombinációs kezelés hatékonyabb, mint az önmagában adott BRAF-gátló gyógyszer. A vizsgálat elsődleges végpontja itt a teljes túlélés volt: a kombinált kezelést kapó csoportban 10-11 hónap alatt 28%-os volt a halálozási arány, szemben a másik csoport 35%-ával. A progressziómentes túlélés itt a másodlagos végpont volt, 11,4 hónappal a kombinációs és 7,3 hónappal a csak BRAF-gátlót kapó csoportban. A teljes válaszarány 64%-os volt az előbbi és 51%-os az utóbbi csoportban.

* * *

Bővebben a BRAF mutációk szerepéről melanomában:

Hogyan változtatja meg a BRAF mutáció a sejtek jelátviteli folyamatait? 

Források:

New Standard in Melanoma: Combo of BRAF and MEK Inhibitors 

Vemurafenib plus cobimetinib achieves significant progression-free survival in melanoma (VIDEÓ)

BRAF/MEK: The science of targeting one oncogenic pathway

Tisztelt Olvasónk! Felhívjuk a figyelmét, hogy anyagaink tájékoztató és ismeretterjesztő jellegűek, így nem adhatnak választ minden olyan kérdésre, amely egy adott betegséggel vagy más témával kapcsolatban felmerülhet, és főképp nem pótolhatják az orvosokkal, gyógyszerészekkel vagy más egészségügyi szakemberekkel való személyes találkozást, beszélgetést és gondos kivizsgálást.

Ajánló

Ajánló