Az immunrendszer támogatásával is leküzdhetővé válhat a rák

Egy T-sejt (pirossal) megtámad egy daganatsejtet (kékkel)Egy T-sejt (pirossal) megtámad egy daganatsejtet (kékkel)
Illyés András 2020. április 2.
Megosztás:

Óriási áttörés készül a rákkutatásban - olvasható az egyik legnagyobb hazai hírportál legutóbbi hírei között. Az idézett kutatásban olyan immunsejteket - T-sejteket - sikerült létrehozni, amelyek laboratóriumi körülmények között felismerték és hatékonyan pusztították el a legtöbb féle daganatsejtet. A kutatás vezetői eredményeik alapján úgy nyilatkoztak, hogy felfedezésük nyomán felmerül az egységes rákkezelés lehetősége, amivel elméletileg bárkinél és bármilyen daganatot meg lehetne gyógyítani. Dr. Peták István, az Oncompass Medicine tudományos igazgatója annyival árnyalta a képet, hogy a jövőben vélhetően továbbra is a célzott daganatellenes kezelés marad majd a legjobb választás azokban az esetekben, amikor egyértelműen azonosítható a daganat kialakulásáért közvetlenül felelős irányító mutáció.

Az immunrendszer működésének felerősítése a daganatok ellen folytatott hatékonyabb küzdelem érdekében egyáltalán nem új az orvostudományban: legutóbb 2018 májusában olvashattunk egy nagy visszhangot kiváltó kutatásról, amelyet akkor még csak egereken próbáltak ki, de amely elvben bármilyen daganattípus kezelésére alkalmas lehet.

A Ronald Levy és munkatársai által nagyjából éppen két éve publikált tanulmány egy olyan immunterápiás eljárást ismertet, amelynek során kétféle, az immunrendszert serkentő anyagot fecskendeztek közvetlenül az állatok daganataiba, amivel sikerült újra aktivizálni a daganatsejtek közé bejutott, ám ott támadásképtelenné vált immunsejteket.

A kezelés következtében kialakuló immunválasz nemcsak a megcélzott daganatot pusztította el, de a szervezet más pontjain található azonos típusú daganatokat is, emellett megakadályozta vagy lefékezte az ugyanilyen típusú daganatok későbbi kialakulását.

A klinikai vizsgálatok eddigi eredményeiről egyelőre nincs hír, 2020 januárjában megjelent viszont egy másik tanulmány, amelynek szerzői szintén azt állítják, hogy eredményeik nyomán felmerül az egységes rákkezelés lehetősége, méghozzá egy olyan T-sejt típusnak köszönhetően, ami elméletileg bármilyen tumor ellen bevethető lenne.

Miért vall kudarcot a daganatellenes immunválasz?

Mielőtt rátérnénk a fentebb említett tanulmányok eredményeinek részletesebb ismertetésére, érdemes röviden áttekinteni, hogy miként zajlik szervezetünkben a tumorok elleni védekezés.

A sejtek daganatos elfajulásának oka az örökítőanyag különféle módokon történő megváltozásai, azaz mutációi, amelynek eredményeként a legtöbb esetben megváltozott szerkezetű fehérjék jönnek létre a sejtben.

A sejtek a bennük képződő fehérjék mintáit megjelenítik a felszínükön, így az immunrendszer sejtjei képessé válnak rá, hogy tájékozódjanak az adott sejt fehérjekészletének állapotáról.

Egy nagyon egyszerű példa arra, hogy hogyan működik mindez a mindennapi gyakorlatban: ha például egy sejtet valamilyen vírusfertőzés ér, akkor a sejt a saját fehérjéin kívül a vírus fehérjéit is elkezdheti termelni. Mivel a vírus fehérjéinek töredékei láthatóvá válnak a megfertőzött sejt felszínén, az immunrendszer T-sejtjei (a citotoxikus vagy sejtölő T-sejtek) felismerik a fertőzött sejtet, majd a segítő T-sejtek aktivizáló hatását követően elpusztítják azt.

Mi történik abban az esetben, ha a sejtet nem vírusfertőzés éri, hanem az örökítőanyagában létrejött mutáció vagy mutációk következtében daganatos osztódásba kezd? Ebben az esetben - az imént említett vírusfertőzéshez hasonlóan - a T-sejtek számára szintén nem marad titokban, hogy a sejttel valami olyasmi történt, ami nem felel meg az egészséges működésnek.

T-sejtek (pirossal) vesznek körbe egy daganatsejtet (kékkel)

A mutációt hordozó daganatsejtek felszínén ekkor szintén megváltozott szerkezetű fehérjék mintái jelennek meg, így a T-sejtek elvileg képesek lesznek felismerni őket és lecsapni rájuk. (Megjegyzendő, hogy a daganatsejtek esetenként megpróbálják elrejteni az immunrendszer elől a fehérjetöredékeiket, ebben az esetben viszont éppen ez lesz a gyanús.)

Mi akkor mégis a probléma, ha ez a folyamat ilyen egyszerűen működik? A T-sejtek a T-sejt receptor (TCR) nevű sejtfelszíni érzékelőjük segítségével ismerik fel azt a fehérjét (antigént), amelyre specifikusak. Azok a T-sejtek, amelyek összeakadnak a hozzájuk passzoló antigénnel, ott fognak maradni, ahol a találkozás létrejött. Ha létrejön a T-sejtek aktiválódása (amit a segítő T-sejtek által bizonyos faktorok hatására termelt citokinek váltanak ki), akkor az antigénjükhöz kötődött sejtölő T-sejtek gyors osztódásba kezdenek, és jó esetben sikeresen elpusztítják a még időben felismert daganatsejteket. (Itt kell megjegyezni, hogy daganatos sejtek folyamatosan keletkeznek a szervezetünkben, de ezekből éppen azért nem lesz daganat, mert az immunrendszer még időben eliminálja a hibás sejteket.)

A rendszer tehát bizonyos szempontból tökéletesen működik (hiszen immunrendszerünk folyamatosan eltávolítja a hibássá vált sejteket), de mégsem teljesen tökéletesen. A daganatos sejtek ugyanis képesek lehetnek ártalmatlanná tenni az őket felismerő T-sejteket, mégpedig úgy, hogy különféle molekulák termelésével megbénítják a rájuk támadó immunsejteket.

Ha pedig ez sikerül, akkor a daganat zavartalanul tud tovább növekedni és osztódni.

Mik is pontosan az új kutatási eredmények?

Immunkoktéllal befecskendezett egerek

A cikk elején említett, 2018-ban publikált tanulmány szerzői (a Ronald Levy laboratóriumában dolgozó Idit Sagiv-Barfi és munkatársai) egy olyan módszert ismertetnek, amellyel a lebénított immunsejtek feloldhatóak a daganat gátlása alól, így ismét képessé válhatnak a daganatsejtek elpusztítására.

Nagyon röviden összefoglalva a lényeget: a kutatók a tumorszövetbe áramló T-sejteket serkentő és a tumorok T-sejtekre gyakorolt gátlását feloldó anyagokat fecskendeztek a daganatba, emellett egy olyan anyagot is befecskendeztek, amelyek csak betegséget okozó (patogén) baktériumokban találhatóak meg.

Kétszeres serkentésről volt tehát szó, amely az egerekben igen hatékonynak bizonyult: míg a kontrollcsoport állataiban a daganatok mintegy 20 napon belül elérték a halálos méretet, az immunkoktéllal befecskendezett egerekben a növekedésnek indult tumorok felszívódtak, és 90-ből 87 esetben a 3 hónapos megfigyelési időszak végéig sem tértek vissza. A terápia nemcsak limfómában, hanem több más daganattípusban - emlő- és vastagbéldaganat, melanoma - is meglehetősen sikeresnek bizonyult, és az esetek döntő többségében nemcsak a közvetlenül befecskendezett daganatok, hanem a távoli áttétek is elpusztultak.

A kérdés ennél a módszernél az, hogy vajon az embereken végzett klinikai vizsgálatokban is ugyanilyen sikeres lesz-e mindez? Falus András immunológus erről az Origónak adott korábbi interjújában azt mondta, hogy optimista, ugyanis több onkológussal, tüdőgyógyásszal és dermatoonkológussal is beszélt, akik mind azt mondták, hogy ilyen ugrás még nem történt a rákkutatásban.

Újonnan felfedezett T-sejt receptorral felruházott sejtek

Mi a helyzet a cikk elején említett másik, 2020. januári kutatási eredménnyel?

A Cardiffi Egyetem kutatói a Nature Immunology folyóiratban közzétett tanulmányukban azt írják, hogy bár eddig senki nem gondolta volna, hogy létrehozható lenne egy univerzális rákgyógyszer - hiszen minden daganat más és más, két embernél például még ugyanazon a típuson belül is - erre most mégis reális lehetőség látszik.

Andrew Sewell és munkatársai felfedeztek ugyanis egy eddig még le nem írt T-sejt receptort (TCR), amely képes rá, hogy az MR1 nevű sejtfelszíni fehérjéhez kötődjön, amely - ellentétben a sejtek fehérjemintáit felmutató MHC molekulákkal (sejtfelszín I-es típusú MHC) - minden emberben egyforma szerkezetű (monomorf).

Eddig azért nem volt lehetőség univerzális - azaz minden daganattípus ellen hatékony - daganatellenes immunterápiát létrehozni, mert az MHC variábilis az emberi populációban, és nem volt ismert olyan T-sejt receptor, amely minden esetben fel tudta volna ismerni a daganatos elfajulásra utaló, sejtfelszínre kitett fehérjemintákat.

Sewell és munkatársainak felfedezésével ez a helyzet változhat meg, a kutatócsoport ugyanis olyan T-sejteket hozott létre, amelyek mindegyikén jelen volt az általuk újonnan felfedezett T-sejt receptor. Ezek a T-sejtek laboratóriumi körülmények között sikeresen pusztították el a tüdő-, bőr-, vastagbél-, csont-, prosztata-, petefészek-, méhnyak- és vesedaganatsejteket, miközben az egészséges sejtekre semmilyen hatást nem gyakoroltak.

Az újfajta T-sejt terápia működési elve: a T-sejthez először hozzákapcsolják az újonnan felfedezett T-sejt receptort (TCR), amely képes hozzákötődni a daganatsejt felszínénk található monomorf, MR1 nevű sejtfelszíni fehérjéhez. A TCR és az MR1 között létrejövő kapcsolat a T-sejtek aktivizálását váltja ki. A daganatsejt elpusztul, a T-sejtek pedig készen állnak rá, hogy újabb daganatsejteket pusztítsanak el. (Ábra: Cardiff Univeristy, Professor Andrew Sewell)

Egérkísérletek is zajlottak, amelyekben az újfajta T-sejteket olyan állatok vérébe injekciózták, amelyekbe előzőleg emberi eredetű daganatsejteket juttattak, és amelyekben az emberéhez hasonló immunrendszert hoztak létre.

Az eredmények ebben az esetben is meggyőzőnek bizonyultak: az újfajta T-sejtek daganatsejtekkel szembeni hatékonysága összehasonlítható volt a CAR-T terápia során elért eredményekkel. (A CAR-T egy személyre szabott immunterápia, amelynek során úgy módosítják a beteg véréből vett T-sejteket, hogy újfajta receptoraikkal - kiméra antigén receptorok [CAR] - képesek legyenek a daganatsejtek felismerésére és elpusztítására. Ez a módszer egyrészt rettenetesen drága, másrészt csak vér- és nyirokszöveti daganatokkal szemben működik, a szolid tumorok esetében nem.)

Kiszoríthatják-e az újfajta immunterápiák a hagyományos célzott kezeléseket?

A fentiekből látható, hogy az orvostudomány rohamléptekben fejlődik, és olyan lehetőségek is megnyílhatnak az onkológusok előtt, amelyekről korábban álmodni sem mertek volna.

Dr. Peták István, az Oncompass Medicine tudományos igazgatója kérdésünkre elmondta: a nagy kérdés az, hogy a páciensek hány százaléka lesz olyan, akit a jelenlegi kismolekulájú célzott daganatellenes kezelésekkel sikeresen lehet majd kezelni. Ennek az aránynak nem kell 100 százalékosnak lennie abban az esetben, ha a közeljövőben a rendelkezésünkre fog állni más hatékony módszer is, például a fentebb részletezett, ma még nem elérhető immunterápiák.

"Jelen pillanatban nem tudom megmondani, hogy a daganatok hány százaléka lesz gyógyítható azokkal a célzott kezelésekkel, ahol naponta mindössze egyetlen tablettát kell bevenni. Előfordulhat, hogy lesznek olyan alcsoportok, ahol az immunterápiák jelentik majd a megoldást. A jelenleg elérhető, immunrendszerre ható kezelések - az úgynevezett immunellenőrzőpont-gátlók - a páciensek nagyjából 20-30 százalékánál hatásosak, ezekben az esetekben viszont tartós daganatmentesség érhető el a segítségükkel. A legfontosabb itt is az lenne, hogy molekuláris diagnosztikai vizsgálatok segítségével már a kezelések megkezdése előtt be tudjuk azonosítani a pácienseknek ezt a 20-30 százalékát" - mondja az onkológus szakember.

Peták István továbbra is azon a véleményen van, hogy a legjobb megoldás továbbra is az marad majd, hogy ha rendelkezünk olyan célzott kezeléssel, ami specifikusan a daganat kialakulásáért felelős irányító (driver) mutációra hat. Ennél szerinte a jövőben is nehéz lesz jobbat kitalálni.

"Az immunterápiák esetében számolni kell az autoimmun mellékhatásokkal is, amelyek az immunrendszer túlzott felpörgetése miatt alakulnak ki. Ez sok esetben problémákat okoz, még ha a betegek egy részénél egyébként rendkívül hatásosak is ezek a kezelések. A legújabb immunterápiáknál a klinikai vizsgálatok során derül majd ki, hogy alkalmazhatóak lesznek-e, természetesen én is figyelemmel kísérem majd a legújabb eredményeket" - mondja a kutató.

Az Oncompass Medicine által fejlesztett orvosi döntéstámogató kalkulátor egyébként azt is segít eldönteni, hogy egy-egy páciens esetében inkább a célzott kezelés, vagy inkább az immunterápia alkalmazása lenne-e a célszerűbb.

"Érdekes megfigyelés, hogy minél több mutáció fordul elő egy daganatban, általában annál hatékonyabb az immunterápia, és annál nehezebb a célzott daganatellenes kezelések alkalmazása. A kalkulátorunk lehetőséget ad rá, hogy személyre szabott tanácsot adjunk a páciensek kezelőorvosainak azzal kapcsolatban, hogy milyen típusú kezeléstől várható a legjobb eredmény. Ez azért nagyon fontos, mert egyelőre csak nagyon limitált számban érhetőek el a célzott kezelések és az immunterápiák hatásosságát összehasonlító vizsgálatok azon betegpopulációkban, akiknél driver mutáció is van, de az immunterápiák is alkalmazhatóak lennének. A döntéseket azonban ilyenkor is meg kell valahogyan hozni" - mondja dr. Peták István.

Miben segítenek Önnek az Oncompass Medicine szakemberei?

Az Oncompass Medicine molekuláris diagnosztikai laboratóriuma és információs központja az elmúlt több mint egy évtized genomikai kutatási eredményeit és molekuláris diagnosztikai módszereit alkalmazva igyekszik megtalálni a daganatos betegségben szenvedők számára az adott időpontban legmegfelelőbb kezelési lehetőségeket.

Ezek egyaránt lehetnek a hagyományosan alkalmazott kezelési módszerek - kemoterápia vagy sugárterápia - lehetnek azonban olyan célzott daganatellenes gyógyszerek is, amelyek kifejezetten az adott daganat kialakulásában oki szerepet játszó, meghibásodott génekre hatnak. Annak eldöntésére, hogy alkalmazható-e egy betegnél célzott kezelés, vagy épp ellenkezőleg, ez semmiképp nem javasolt a számára a megfelelő gyógyszercélpont hiánya miatt, molekuláris diagnosztikai vizsgálatokat végzünk.

Legújabb szolgáltatásunk keretében folyamatosan segítjük a betegek kezelésében résztvevő onkológusokat abban, hogy pácienseiket az aktuálisan elérhető legjobb kezelésben részesítsék: dinamikus döntéstámogatási rendszerünk többek között arról nyújt információt, hogy terápiaváltás esetén, abban az adott pillanatban milyen célzott kezeléssel kapcsolatban áll rendelkezésre a legtöbb információ a következő terápiás vonalban.

A hozzánk forduló és akár 5 éven át is kísért betegeink így egészen biztosak lehetnek abban, hogy ott és akkor a számukra legmegfelelőbb kezelést kapják, a döntés meghozatala ugyanis a páciens molekuláris diagnosztikai profiljának és a célzott kezelésekről rendelkezésre álló összes orvosi adat részletes informatikai elemzése alapján történik.

(X)

Tisztelt Olvasónk! Felhívjuk a figyelmét, hogy anyagaink tájékoztató és ismeretterjesztő jellegűek, így nem adhatnak választ minden olyan kérdésre, amely egy adott betegséggel vagy más témával kapcsolatban felmerülhet, és főképp nem pótolhatják az orvosokkal, gyógyszerészekkel vagy más egészségügyi szakemberekkel való személyes találkozást, beszélgetést és gondos kivizsgálást.