Miért nem hatékonyak az EGFR-gátló gyógyszerek előrehaladott májrákban?

Daganatok.hu 2014. szeptember 4.
Megosztás:

Májrákban szintén vizsgálják a tüdő- és vastagbélrákok egyes típusaiban hatékony EGFR-gátló gyógyszereket. Az előrehaladott esetekben azonban - egy harmadik fázisú klinikai vizsgálat szerint is - lehangoló eredmények születtek. A bécsi Orvostudományi Egyetem kutatói nemrég egy lehetséges magyarázatot találtak rá, hogy mi az oka a más tumortípusokban sikerrel alkalmazott célzott kezelés májrákos esetekben tapasztalható kudarcának.

A tüdődaganatok, a vastag- és végbélrák, illetve az emlőrák bizonyos típusainál sikertörténetekről beszélhetünk, hiszen korábban elképzelhetetlen eredményeket sikerült elérni a célzott daganatterápiás készítményekkel. A májrák esetében szintén áttörést jelentett a célzott daganatterápiás gyógyszerek megjelenése, a tüdő- és vastagbélrákok egy részénél sikeres EGFR-gátló kezelésekkel azonban nem sikerült a kívánt eredményeket elérni.

Ez nem tűnik logikusnak, hiszen a májrákos (hepatocelluláris karcinóma; HCC) esetek 40-70%-ában túlzott mennyiségben fejeződnek ki az EGF-receptorok, amelyet - más daganattípusokhoz hasonlóan - májrákban is összefüggésbe hoztak a tumornövekedéssel. Kell lennie tehát valamilyen különbségnek, ami a májrák esetében nem úgy zajlik, mint ahogy például a tüdő- vagy a vastagbélrákok esetében.

EGFR a máj immunsejtjeiben: igazolt szerep a tumornövekedésben

Az EGFR tumornövekedést segítő szerepét egészen mostanáig kizárólag a receptor tumorsejtekben tapasztalható fokozott jelenlétével kapcsolták össze. Maria Sibilia és munkatársai azonban rájöttek, hogy a májrák esetében nemcsak erről van szó: az EGFR tumorkialakulásban betöltött szerepe erőteljesebben érvényesül egy másik mechanizmuson keresztül, nevezetesen a máj makrofág immunsejtjeinek (Kupffer-sejtek) közvetítésével.

Sikerült bebizonyítani, hogy az EGFR a májrákos esetekben mind az egerek, mind pedig az emberek szervezetében jelen van ezekben az immunsejtekben. A vizsgálathoz használt egérmodelleken végzett kísérletekből kiderült: ha az EGFR nincs jelen ezekben az immunsejtekben, akkor jelentősen lassul a májrák kialakulásának folyamata. Ha viszont a tumorsejtekben nincs jelen az EGFR, akkor továbbra is fokozott tumorképződés figyelhető meg, holott az eddigi ismeretek alapján nem ez lett volna várható (hiszen eddig úgy gondolták, hogy a tumornövekedést alapvetően az EGF-receptorok májráksejtekben megfigyelhető, fokozott mértékű jelenléte váltja ki.)

Ezen az ábrán a sejtmembáron átnyúló - transzmembrán - EGF-receptor látható (piros és sárga színekkel). A receptor gátlása monoklonális antitestekkel (zöld színnel) és kismolekulájú tirozon-kináz gátlókkal (piros gömbök) oldható meg. Májrákban azonban ez a megközelítés nem hozott sikereket (Ábra forrása: cancergrace.org

Hogyan segítik elő az immunsejtek a tumornövekedést?

Az immunsejtekben található EGF-receptorok a következő módon segítik elő a tumornövekedést: az IL-1 nevű interleukin felszabadulását követően - ami a májsejtek gyulladása miatt kezd el termelődni a szervezetben - az EGFR közvetítésével IL-6 kezd el termelődni, ez pedig elősegíti a májsejtek májráksejtekké történő átalakulását. Emberi májdaganatsejtek vizsgálatát követően az is kiderült, hogy az EGFR fehérjének a máj makrofágjaiban tapasztalható jelenléte a májrákos betegek csökkent idejű túlélésével is összefügg - olvasható a Nature Cell Biology legújabb, augusztus 31-ei számában.

"Tanulmányunk első alkalommal bizonyította egy nem daganatos sejttípus - a máj makrofágjai - szerepét a májrák kialakulásában. Az is kiderült, hogy az EGFR gátlása májrákban nem a tumorsejtek receptorainak gátlásán keresztül akadályozza a tumorkialakulást, hanem a máj makrofágjaiban található EGFR gátlásán keresztül. Mindez megmagyarázhatja azokat a kiábrándító eredményeket, amelyeket az eddigi klinikai vizsgálatokban a tumorsejtek EGF-receptorainak gátlásakor tapasztaltunk az előrehaladott májrákos betegeknél" - írják a szerzők.

A jövőben mindezek alapján előre ki kellene választani azokat a májrákos betegeket, akiknél a máj makrofágjaiban jelen van az EGFR, és ezekre kellene irányítani a célzott kezelést, nem pedig a májráksejtekben előforduló EGF-receptorokra.

Forrás:

Carcinogenic role of a protein in liver decoded 

EGFR has a tumour-promoting role in liver macrophages during hepatocellular carcinoma formation

Tisztelt Olvasónk! Felhívjuk a figyelmét, hogy anyagaink tájékoztató és ismeretterjesztő jellegűek, így nem adhatnak választ minden olyan kérdésre, amely egy adott betegséggel vagy más témával kapcsolatban felmerülhet, és főképp nem pótolhatják az orvosokkal, gyógyszerészekkel vagy más egészségügyi szakemberekkel való személyes találkozást, beszélgetést és gondos kivizsgálást.

Ajánló