Kiderült, mitől ellenálló a célzott kezeléssel szemben az agresszív agydaganatok egy része

Daganatok.hu 2014. szeptember 2.
Megosztás:

Nem várt okot azonosítottak a San Diego-i Kalifornia Egyetem kutatói amögött, hogy az agresszív agydaganatok egy bizonyos csoportja miért nem reagál a célzott daganatellenes kezelésre. A célzott gyógyszerekkel szemben eleve meglévő vagy újonnan megjelenő rezisztenciát legtöbbször közvetlenül a DNS bázissorrend-változásai, vagyis a mutációk okozzák, most azonban kiderült, hogy úgynevezett epigenetikai okok is állhatnak a gyógyszer-rezisztencia hátterében. A felfedezés alapján a jövőben előre lehetne jelezni, hogy mely betegek lesznek azok, akik nem reagálnak majd az EGFR-gátló gyógyszerekre.

A glioblasztóma - teljes nevén a glioblastoma multiforme - a leggyakoribb és legagresszívebb elsődleges agydaganat típus az emberek esetében. A gliasejtek rosszindulatúvá válásával lezajló betegség kezelése egyelőre nem nevezhető megoldottnak: a tumoreltávolító műtétet követő hagyományos kezeléssel - amely sugár- és kemoterápiából áll - legfeljebb 15 hónapos átlagos túlélést sikerült eddig elérni. Ebből átlagosan 7 hónap telik el anélkül, hogy a betegség visszatérne.

Bár akadnak komoly sikerek is - például egy kísérleti immunterápiával el végzett vizsgálat, amelyben az átlagos túlélési időt 38,4 hónapra sikerült növelni - továbbra is intenzív kutatások szükségesek ahhoz, hogy idővel talán ezt a daganattípust is meg lehessen szelídíteni.

Célzott kezeléssel szembeni rezisztencia epigenetikai okokból

A tumorok sokféle okból lehetnek rezisztensek a különféle kezelésekkel szemben. A célzott kezeléseknél a rezisztencia többnyire közvetlenül a daganatsejtek DNS-ében található mutációk következménye (a mutáns gén által termelt kóros fehérje - például a KRAS - jelenléte meghiúsítja az egyébként sikeresen működő kezelést). Clark Chen és munkatársai azonban rájöttek, hogy a glioblasztómák egy csoportja nem emiatt, hanem a DNS-hez kapcsolódó metilcsoportok túlzott mennyisége miatt lesz ellenálló a célzott kezelések egy fajtájával, az EGFR-gátló kezeléssel szemben. (Megjegyzendő, hogy a túlzott metiláció szintén kétféle gén, az IDH1 és az IDH2 mutációi miatt alakul ki.)

Az agytumorok ezen csoportjára a következő tulajdonság jellemző: a génműködés szabályozásában fontos szerepet játszó DNS-szakaszokon (az úgynevezett CpG-szigeteken) jelentős mennyiségű metilcsoport kezd el kapcsolódni a DNS bázisaihoz. A többi agytumorétól eltérő metilációs mintázat - amelynek változásait az epigenetika tudományterülete vizsgálja - pontos magyarázatot ad rá, hogy ezek az agydaganatok miért nem reagálnak az EGFR receptorokat gátló terápiára. (Az EGFR receptorok a glioblasztómák csaknem minden típusában mutáns, felsokszorozott vagy hiperaktív formában vannak jelen.)

Az agytumorok G-CIMP+ altípusánál a következő történik. A DNS-hez kötődő, jelentős mennyiségű metilcsoport gátolja az EGFR receptorokból kiinduló, tumornövekedést serkentő jelátviteli folyamatokat, vagyis hiába adnak az orvosok olyan gyógyszereket, amelyek az EGFR működését gátolják, mindez felesleges lesz. A már eleve inaktív EGFR receptorokkal rendelkező daganatsejtek - logikus módon - nem fognak erre a fajta kezelésre reagálni, így a jövőben - a DNS metilációs mintázatainak vizsgálatával - már a kezelés megkezdése előtt meg lehet majd mondani, hogy kinél lesz érdemes EGFR gátló kezeléssel próbálkozni.

A molekuláris diagnosztikai vizsgálatok egy új formája

A felfedezés ugyanazt segíti elő, amit a különféle mutációk esetében már többféle tumornál alkalmaznak jelenleg is. A különbség annyi, hogy a mostani molekuláris diagnosztikai vizsgálatok az egyes gének mutációit azonosítják (például az EGFR, a KRAS, a BRAF vagy a HER2 génekét), itt viszont epigenetikai tényezőket, vagyis a DNS bázisaihoz kapcsolódó metilcsoportok mennyiségét kell majd előzetesen meghatározni.

Az Oncotarget című folyóiratban kiemelt helyen közölt beszámoló szerzői hangsúlyozzák: az eredmények alapján egyértelmű, hogy a glioblasztómák sem egyformák - ahogyan például az emlőrák különféle típusai sem azok - ezért nem elég csak az eddig használt fenotípusok szerint felosztani őket, a jelátviteli folyamatok molekuláris szintű különbségeire is figyelni kell.

A glioblasztómák sikeres kezelésének ez alapján előfeltétele lehet a jövőben, hogy a molekuláris diagnosztikai vizsgálatok a DNS metilációs mintázatának elemzésére is kiterjedjenek.

Felhasznált anyagok:

Immunvakcina agresszív agydaganat ellen 

Finding Keys to Glioblastoma Therapeutic Resistance 

Epigenetic suppression of EGFR signaling in G-CIMP+ glioblastomas (PDF) 

Tisztelt Olvasónk! Felhívjuk a figyelmét, hogy anyagaink tájékoztató és ismeretterjesztő jellegűek, így nem adhatnak választ minden olyan kérdésre, amely egy adott betegséggel vagy más témával kapcsolatban felmerülhet, és főképp nem pótolhatják az orvosokkal, gyógyszerészekkel vagy más egészségügyi szakemberekkel való személyes találkozást, beszélgetést és gondos kivizsgálást.

Hírek az Avemarról:

Ajánló