"Szembe kellett néznem a saját halandóságommal" - áttörés az előrehaladott melanoma kezelésében

Az ipilimumab-ot bemutató stockholmi sajtótájékoztató első napjának résztvevői. Balról jobbra: Richard Clifford, Richard Jackson, Andrew Anderson és dr. Axel HoosAz ipilimumab-ot bemutató stockholmi sajtótájékoztató első napjának résztvevői. Balról jobbra: Richard Clifford, Richard Jackson, Andrew Anderson és dr. Axel Hoos
Illyés András 2011. november 10.
Megosztás:

A rosszindulatú festékes anyajegydaganat - a melanoma - a bőrrákok legagresszívebb és a legveszélyesebb formája. A daganatok legtöbb típusával ellentétben ez a rákféleség nemcsak az idősebb, hanem a fiatalabb és a középkorú korosztályt is viszonylag gyakran veszélyezteti. Az utóbbi negyven évben nem történt érdemi előrelépés a betegség kezelésében, a hagyományos kemoterápiás módszerekkel pedig többnyire csak néhány hónappal lehetett meghosszabbítani az előrehaladott stádiumú páciensek életét. A 2011-es év azonban igen komoly változásokat hozott ezen a téren, hiszen két olyan rákgyógyszer is törzskönyvezésre került, amelyekkel már a melanoma előrehaladott formáiban is ígéretes eredményeket lehet elérni. Ezek egyike ráadásul egy olyan megközelítésen alapul, ami teljesen újszerűnek tekinthető a rákgyógyításban: az immuno-onkológiának nevezett tudományterület fő célja, hogy olyan rákgyógyszerek kerüljenek kifejlesztésre, amelyek nem közvetlenül támadják a daganatot, hanem a beteg saját immunrendszerének segítségével győzik le azt. A melanoma elleni új immunterápiás szer így azoknál a betegeknél is alkalmazható, akiknél a daganatsejtek fehérjéit gátló célzott kezelés a gyógyszerhatékonysághoz szükséges mutációk hiánya miatt egyáltalán nem jöhet szóba.

Egy jó kiállású, 43 éves férfi lép a mikrofonhoz. A kissé még álmosnak tűnő hallgatóság azonnal felébred, ahogy a férfi beszélni kezd; a lendületes indításból akár azt is hihetnénk, hogy a következő előadást egy neves professzortól halljuk majd, aki mindent tud a rosszindulatú melanoma kialakulásáról és jelenlegi kezelési lehetőségeiről. Az utóbbi megállapítás ugyan tényleg igaz, de mégsem egy professzorról, és nem is egy melanomaellenes gyógyszereket fejlesztő gyógyszergyár valamelyik munkatársáról van szó. Richard Jackson egy brit ipar- és kikötővárosból, Ellesmere Port-ból érkezett Stockholmba, hogy részt vegyen azon a sajtótájékoztatón, amelyen az ő jelenlegi tünetmentességét is lehetővé tevő új rákellenes készítményt és a rákgyógyítás egy teljesen új területét, az immuno-onkológiát mutatják be. Richard 2003-ban, első gyermeke születése után éppen egy nappal tudta meg, hogy rosszindulatú festékes anyajegydaganat, vagyis melanoma alakult ki nála.

Örömhír után sokkos állapot

"Mindig is élveztem a kinti szabadidős elfoglaltságokat és a sportolást, különösen a teniszt. Teniszezés közben kezdődött az a történet is, amelyről ma Önöknek mesélek. Az egyik meccs közben megütöttem kissé a mellkasomat, ahol éppen egy anyajegy volt. Vérezni kezdett, de mit sem törődtem vele egészen addig, amíg néhány hét múlva fel nem figyeltem rá, hogy az anyajegyen keletkezett seb nem akar begyógyulni. Úgy döntöttem, felkeresem a háziorvosomat, aki azt javasolta, hogy azonnal távolíttassam el a sérült anyajegyet. Ez meg is történt. Ezután azonban egy igen lesújtó hírrel kellett szembesülnöm: kiderült, hogy rosszindulatú festékes anyajegydaganat alakult ki a szervezetemben" - kezd bele drámai történetébe Richard.

Richard Jackson rosszindulatú melanomában szenvedett, jelenleg azonban három éve tünetmentes egy új immunterápiás szernek köszönhetően 

A hírrel, abszurd módon, éppen azután kellett szembesülnie, hogy fia született. "A feleségem még a kórházban volt Archie-val. A diagnózis előtti napon mindketten euforikus örömöt éreztünk: boldogok voltunk, hiszen gyermekünk született! Ami azonban ezután történt, azt sosem fogom elfelejteni: egy nővér kísért ki abból a szobából, ahol az onkológussal beszélgettem, és túlzás nélkül állíthatom, hogy sokkos állapotba kerültem. Képtelen voltam elhinni, hogy ez éppen most és éppen velem történik..."

A diagnózisközlés után Richard egy darabig úgy érezte, hogy élete immár nem a sajátja. Vizsgálati eredményei ekkor ugyan még azt mutatták, hogy a rák még nem terjedt át szervezete távolabbi részeire, vagyis nem adott áttéteket. A férfi tünetei a melanoma műtéti eltávolítását követő 3 évben mérséklődtek, a melanoma tehát - orvosi szaknyelven kifejezve - remisszióba került. Richard azonban ezt követően már végig sejtette, hogy nem szabadult meg végleg a daganattól. Ez a feltevése sajnos be is igazolódott: lánya, Mabel születése után fél évvel, 2006 novemberében derült ki, hogy a melanoma visszatért, ezúttal azonban már nemcsak rosszindulatú, hanem előrehaladott, áttétes formában.

"A tudatom egy rejtett zugában 2003 óta minden nap velem volt, hogy a melanoma egyszer még újult erővel támadhat ismét. Egy új inget szerettem volna vásárolni, és a próbafülkében - ahogy a fény épp a mellkasomra esett - észrevettem, hogy a bőrömön kékes színű elváltozások jelentek meg. Ezúttal nem kerültem sokkos állapotba, de a helyzet most sem volt sokkal vigasztalóbb, mint a legelső diagnózisközlés után. Az akkori kezelőorvosom ugyanis őszintén megmondta, hogy ő itt már nem tud tenni semmit. 2006-ban ugyanis törzskönyvezett formában még nem létezett olyan gyógyszer, amelynél a klinikai vizsgálatok utolsó szükséges fázisa is alátámasztotta volna, hogy segítségével a festékes anyajegydaganatok késői, áttétes stádiumában is jelentősen meghosszabbítható a túlélés" - emlékszik vissza Richard.

Golflabda nagyságú daganat

A meglehetősen reménytelennek tűnő helyzetbe került beteget ezt követően egy manchesteri kórházba irányították. "A Christie Kórházban olyan onkológus szakemberek kezeltek, akik pontosan tisztában voltak vele, hogy min megyek keresztül. Én magam sosem kérdeztem őket arról, hogy milyenek a kilátásaim; bíztam benne, hogy talán mégiscsak van remény, és hatékony lesz az a kezelés, amelyet az ottani, neves melanoma-szakértőkből álló onkoteam javasolt nekem. Ma már tudom, hogy a bekerülésem időpontjában nagyjából 6-9 hónapot jósoltak nekem" - meséli Richard.

Richard mosolyogva meséli, hogy miután befejeződött a terápia, visszatérhetett korábbi munkahelyére, sőt kedvenc sportját, a teniszezést is újrakezdhette

Az orvosok elsőként a hagyományos kemoterápiás kezeléssel próbálkoztak, ez azonban egyáltalán nem bizonyult hatékonynak; a melanoma által érintett bőrterületek egyre terebélyesedtek, némelyik pedig már egy golflabda nagyságát is elérte. "A tükör előtt álltam, és arra gondoltam, hogy a legjobb lenne azonnal és végleg kiszállni az életből. De nem tehettem, hiszen akkor már két gyermekem is volt. 2007 szeptemberében aztán újfajta kezelésbe kezdtünk orvosaimmal, és furcsa módon már 2-3 nap múlva úgy éreztem, hogy ez a gyógyszer működni fog. Súlyosan lesoványodtam, de a bőröm színe lassanként a melanomás területeken is kezdett arra hasonlítani, amilyen egészséges koromban volt. A januári kontrollvizsgálat végül igazolta a kezdeti megérzésemet: kiderült, hogy a tumorok 70%-a zsugorodásnak indult. Azok közül, amelyek csak igen apró méretűek voltak, néhány teljesen el is tűnt. Az utolsó kezelési ciklust épp a negyvenedik születésnapomon, 2008 júniusában fejeztem be, majd novemberben korábbi munkahelyemre is vissza tudtam térni. Nem sokkal később kedvenc sportomat, a teniszezést is újrakezdhettem, jelenleg pedig már harmadik éve tünetmentes vagyok" - mondja Richard.

Az utolsó szalmaszál: egy új immunterápiás szer

Mi tette lehetővé ennek a betegnek, hogy győztesen kerüljön ki egy olyan helyzetből, ami az esetek döntő többségében eddig a halálos ítélettel volt egyenlő? A tünetmentesség elérésére egy újonnan kifejlesztett és az Európai Unió területén 2011 júliusában törzskönyvezett immunterápiás rákgyógyszer adott esélyt Richardnak. Amikor megkezdték nála az újfajta daganatellenes terápiát, a gyógyszer már a klinikai vizsgálatok utolsó fázisában tartott, de még nem volt törzskönyvezett az előrehaladott - áttétes vagy operálhatatlan - melanoma kezelésében. Richardnak mindenesetre ez a hatóanyag jelentette az utolsó szalmaszálat: ha a készítmény valóban úgy befolyásolja az immunrendszer működését, ahogyan azt a kutatók remélték, akkor neki is van rá esélye, hogy tovább élhesse korábbi, a rákdiagnózis után elveszettnek hitt életét.

Richard mostani, immár 3 éve megőrzött tünetmentessége korántsem csekély eredmény, az előrehaladott melanoma gyógyszeres kezelésében ugyanis négy évtizede nem történt semmilyen jelentős áttörés. A helyzet idén változott meg, amikor egymással csaknem egy időben két olyan daganatellenes gyógyszer is törzskönyvezetté vált, amelyek valóban komoly és igen régóta várt előrelépést jelentenek a rosszindulatú festékes anyajegydaganatok kezelésében. Az egyik esetben egy úgynevezett BRAF-gátlóról van szó, amely a mutáns BRAF gén hibás fehérjetermékének működését gátolja, megállítva ezzel a melanomasejtek további osztódását, a daganat növekedését, illetve a közeli vagy távolabbi szervekre történő áttétképződést (a gyógyszer hatásmechanizmusáról bővebben is olvashat a következő két cikkben: A BRAF mutáció vizsgálata és kezelése, Miben segíthetnek Önnek a molekuláris diagnosztikai vizsgálatok?). A másik gyógyszer - amelyet a 2008 novembere óta tünetmentes betegnél, Richardnál is alkalmaztak - a BRAF-gátlókétól eltérő és a BRAF mutációtól független, teljességgel újszerű hatásmechanizmussal jellemezhető.

Alexander Eggermont professzor, a párizsi Gustave Roussy Intézet általános igazgatója az immuno-onkológia jövőbeli lehetőségeiről beszélt a jelenlévőknek

Mint az a hatóanyag - ipilimumab - nevéből is kiderül, sok más célzott daganatellenes gyógyszerhez hasonlóan itt is egy monoklonális antitestről ("mab", vagyis monoclonal antibody) van szó. Ez a készítmény - a többi monoklonális antitesthez hasonlóan - szintén egy meghatározott fehérje gátlásán keresztül fejti ki hatását. A CTLA-4 azonban nem a daganatsejtek felszínén vagy azok belsejében található, mint a többi modern rákgyógyszer molekuláris célpontjainál, hanem az immunrendszer egyik fontos sejttípusának, az úgynevezett segítő (helper) T-sejteknek a felszínén. Az aktívan működő fehérje egy gátlójelet közvetít a T-sejtek felé, csökkentve ezzel a szervezet kórokozók vagy daganatsejtek ellen kifejtett immunválaszának erősségét, mintegy természetes fékként működve. Ezen a megfigyelésen alapul az új gyógyszer hatásmechanizmusa is. Ha sikerül meggátolni, hogy a CTLA-4 visszafogja az immunrendszer egyébként igen hatékony védekezőreakcióját - más szóval "felengedjük" a féket - azzal felerősíthető a szervezet melanoma elleni, természetesen is meglévő harcképessége. Mindez nemcsak a melanoma esetében, hanem remélhetőleg az egyéb ráktípusoknál is ugyanígy működni fog, ez azonban csak a közeljövő klinikai vizsgálataiból fog kiderülni.

Segítség a T-sejteknek: hogyan fordítható a beteg immunrendszere a daganat ellen?

Az ipilimumab-ot Európában az előrehaladott - áttétes vagy operálhatatlan - melanoma kezelésére törzskönyvezték olyan felnőtt betegeknél, akik korábban már részesültek valamilyen rákellenes terápiában. A gyógyszer hatóanyaga egy kizárólag emberi eredetű monoklonális antitest, amely képes hozzákötődni a CTLA-4-nek nevezett fehérjéhez és szelektíven gátolni annak működését (a CTLA-4 a citotoxikus T-limfocita antigén-4 rövidítése). A CTLA-4 egy úgynevezett receptor - jelfogó molekula - amely a segítő T-sejtek felszínén helyezkedik el és természetes fékként működik az immunrendszerben. A CTLA-4 gátlásával ezt a féket engedjük fel, így a szervezet saját T-sejtei újult erővel kezdhetnek neki a rosszindulatú melanomasejtek elpusztításának.

Az ipilimumab tehát nem közvetlenül a daganatsejtekre próbál hatni, hanem a beteg saját immunrendszerének ad egy olyan impulzust, amelynek hatására a rák miatt legyengült szervezet védekezőképessége ismét megnövelhető. Ennek köszönhető, hogy még a melanoma előrehaladott formájában is visszaszorulhat végül a daganat, eltűnhetnek az áttétek, és a beteg akár több éven keresztül is tünetmentesen - szakszóval remisszióban - élheti mindennapjait.

Az immunterápia a BRAF-gátlók hatástalansága esetén is alkalmazható

"Az ipilimumab-bal Európában eddig körülbelül 3000 melanomás beteget kezeltek, több mint 400 onkológiai központ részvételével. A készítmény a korábbi, hagyományosan alkalmazott kemoterápiás kezelési módszerekhez képest jelentősen növelte a betegek túlélését: az előrehaladott melanoma-diagnózist követő átlagos túlélési idő csaknem a kétszerese voltak annak, amely mostanáig volt várható a betegségnek ebben a stádiumában. Az immunterápiával kezelt betegek többsége az eddigi néhány hónap helyett a diagnózist követő 1-2 évvel később is életben volt, egyes páciensek pedig a melanoma felismerését követő harmadik, illetve negyedik évben is tünetmentesek maradtak. Az átlagos túlélési idő ennyire drámai növekedését korábban egyetlen gyógyszerrel és egyetlen olyan klinikai vizsgálatban sem sikerült ismételten kimutatni, amelyet előrehaladott melanomában szenvedő betegek bevonásával végeztek" - számolt be az ipilimumab-bal eddig elért eredményekről dr. Axel Hoos, a készítményt kifejlesztő gyógyszergyár programvezető orvosa.

Dr. Axel Hoos, az ipilimumab-ot kifejlesztő Bristol-Myers Squibb vezető orvosa a gyógyszerrel végzett klinikai vizsgálatok eddigi eredményeit összegezte

Az ipilimumab - szerencsés módon - a legtöbb betegnél hatékony, függetlenül attól, hogy férfi vagy női páciensről van-e szó. A gyógyszer további komoly előnye, hogy a várható hatékonyság - a készítmény második fázisú klinikai vizsgálatai alapján - független attól, hogy a betegnél jelen vannak-e a BRAF gén mutációi, avagy sem. A gyógyszer emiatt azokban az esetekben is ideális megoldást jelenthet, amikor egy betegnél a hibás BRAF fehérjét célzottan gátló terápiát alkalmaznának, a páciensnél azonban nem találhatóak meg azok a génmutációk, amely nélkül a BRAF-gátlók teljesen hatástalanok maradnak. Az ipilimumab-nak köszönhetően a betegek ilyenkor sem maradnak majd hatékony rákgyógyszer nélkül, hiszen ez a készítmény nem a hibásan működő és a melanoma kialakulásáért felelős BRAF fehérjét célozza, hanem a páciens saját immunrendszerét próbálja meg mozgósítani a daganat ellen. Az ipilimumab alkalmazása emiatt molekuláris diagnosztikai vizsgálat nélkül is lehetséges.

"Jövőbeli terveinkkel kapcsolatban egy rendkívül érdekes és mindeddig teljesen egyedülálló klinikai vizsgálatsorozat megkezdéséről szeretnék még beszámolni. A szintén idén törzskönyvezett BRAF-gátló forgalmazójával közösen kezdünk bele egy olyan vizsgálatba, amelyben egy előrehaladott melanomában szenvedő és BRAF mutációval is rendelkező betegcsoportnak kombináltan fogunk BRAF-ellenes célzott kezelést és immunterápiát, vagyis ipilimumab-ot adni. Nagyon kíváncsiak vagyunk, hogy a kombinált gyógyszeres kezeléssel sikerül-e még tovább növelni a betegek túlélését. Azt ugyanis már tudjuk, hogy a BRAF-gátlók szintén igen hatékonyak abban az esetben, ha a melanomás beteg rendelkezik a BRAF gén meghatározott részeit érintő mutációkkal. Ez egy igen izgalmas vizsgálatsorozat lesz, hiszen mostanáig egyetlen olyan klinikai vizsgálat sem ismert, amelyben egy fehérjegátló célzott kezelést kombináltak volna immunterápiával" - mondta Hoos.

"Nem tudjuk még, hogy mindez mennyire lesz eredményes, sőt azt sem, hogy lesz-e bármilyen haszna. Az eddigi eredmények alapján azonban logikusnak tűnik, hogy ezzel a kombinációval is megpróbálkozzunk: a kétféle gyógyszer hatásmechanizmusa eltérő, viszont mindkettő jelentősen képes javítani az előrehaladott melanomás betegek állapotán. Reméljük, hogy a vizsgálat sikerrel jár majd, a várható eredményekről azonban egyelőre nem tudok nyilatkozni - ezeket egyelőre mi is igen izgatottan várjuk" - mondta a Daganatok.hu kérdésére Hoos.

Vadonatúj lehetőség a rákgyógyításban: az immuno-onkológia

Az emberi genetikai állományt alkotó DNS teljes bázissorrendjének ismerete alapjaiban változtatta meg a rákkezelés korábbi gyakorlatát. A hagyományos kemoterápiás kezelések mellett megjelent a célzott daganatterápia, amelyben monoklonális antitesteket és kismolekulájú, tabletta formájában is szedhető, a gyomorból könnyen felszívódó enzimgátlókat kezdtek alkalmazni a rákbetegek kezelésében. A célzott daganatellenes szerek a ráksejtek felszínén, illetve a belsejükben jelenlévő, hibás vagy túlzott mennyiségben termelődő fehérjék gátlásán keresztül képesek megakadályozni a rákos sejtosztódást, a daganatnövekedést, valamint az áttétképződést.

A célzott szerek alkalmazása az 1990-es évektől kezdődően van jelen a rákgyógyításban: ettől beszélhetünk személyre szabott rákkezelésről, vagyis olyan terápiákról, amelyeket már annak megfelelően választanak ki, hogy jelen vannak-e a beteg daganatsejtjeiben azok a mutációk, amelyek lehetővé teszik az adott gyógyszerre történő reagálást. Fontos azonban, hogy ha ezek a mutációk nincsenek jelen - vagy ha még nem került kifejlesztésre az a rákgyógyszer, amely képes a megfelelő fehérje vagy más molekula gátlására - akkor a betegnek nem adható célzott daganatellenes kezelés. Vagyis, az előrehaladott melanomás betegek körében is lesz egy olyan csoport, ahol a már ma is elérhető célzott szerek - a BRAF-gátlók - nem lesznek alkalmazhatóak.

Egy teljesen új megközelítéssel jellemezhető másik tudományterület az immuno-onkológia, amely a beteg saját védekezőrendszerét helyezi a középpontba, a gyógyszerek pedig a daganat mutációs státuszától függetlenül fejtik ki hatásukat. Immunrendszerünk ugyanis igen erőteljes és hatékony mechanizmusokkal rendelkezik a kórokozók elpusztítására, és ezt a ráksejtek elleni küzdelemben is sikeresen ki lehet aknázni. A gének, a fehérjék és a jelátviteli útvonalak működéséhez hasonlóan az immunrendszer rákellenes mechanizmusait is egyre jobban értik a kutatók, ami mára lehetővé tette a rákgyógyszerek teljesen új generációjának - köztük az előrehaladott melanomában már törzskönyvezett ipilimumab-nak - a kifejlesztését. A közeljövőben pedig nemcsak a festékes anyajegydaganatoknál, hanem számos más tumortípusban is számíthatunk arra, hogy a rákellenes onkológiai arzenál legújabb képviselői, az immunterápiás gyógyszerek is bevethetőek lesznek majd a legmodernebb terápiás protokollok részeiként.

Cikkünk az ipilimumab-ot gyártó és kifejlesztő Bristol-Myers Squibb támogatásával készült.

Tisztelt Olvasónk! Felhívjuk a figyelmét, hogy anyagaink tájékoztató és ismeretterjesztő jellegűek, így nem adhatnak választ minden olyan kérdésre, amely egy adott betegséggel vagy más témával kapcsolatban felmerülhet, és főképp nem pótolhatják az orvosokkal, gyógyszerészekkel vagy más egészségügyi szakemberekkel való személyes találkozást, beszélgetést és gondos kivizsgálást.

Ajánló