Irányító és utazó mutációk

Daganatok.hu 2010. november 4.
Megosztás:

A mutációkat aszerint is osztályozzák, hogy milyen hatást gyakorolnak a rákbetegség előrehaladására. E szempontból két alapvető típus létezik: az irányító és az utazó mutáció. Cikkünkben ismertetjük jellegzetességeiket.

A rák kifejlődése is evolúciós folyamat

A rákos elfajulás folyamata minden esetben ugyanúgy megy végbe. Menete a darwini evolúció szerint zajlik, azaz a rák kialakulását alapvetően két jelenség határozza meg: a genetikai anyagban fellépő véletlenszerű módosulások (mutációk), valamint a rájuk ható kiválasztódás (szelekció). A sejt szempontjából káros mutációról van szó akkor, ha ez a változás csökkenti a sejt túlélési esélyeit a közelében elhelyezkedő, szomszédos sejtekkel szemben. Az érintett sejtre ilyenkor negatív kiválasztódás hat, így kiszelektálódhat, azaz elpusztulhat.

A genetikai változás azonban előnyökkel is járhat a sejtre nézve. A mutáció ilyenkor növeli az adott sejt túlélési esélyeit, hiszen - a pozitív szelekció révén - gyorsabban szaporodhat a környezetében lévő sejteknél, visszaszorítva azokat. Egy felnőtt ember szervezetében több ezer apró győztese lehet ezeknek a versengéseknek, ám a legtöbb ilyen mutáció szerencsére csak korlátozott előnyt biztosít az érintett sejteknek. Ha például megfelelő vérerek hiányában a gyorsan szaporodó sejtcsoport táplálékellátása nem kielégítő, akkor növekedése mindenképpen limitált lesz. (Az érképződés és a tápanyagellátás szerepével kapcsolatban érdekes videóelőadást nézhet meg ill. olvashat kapcsolódó cikkünkben: Ehetünk-e, hogy a rák éhezzen?) Az így kialakult sejtcsoportok általában láthatatlanul kicsik maradnak, vagy egy egyszerű, jóindulatú növekmény, például anyajegy formájában jelennek meg. Szélsőségesebb esetben az immunrendszer sejtjei felismerik a megváltozott sejtet vagy sejtcsoportot, és elpusztítják azt, mielőtt további átalakulásokon menne keresztül.

Ahhoz, hogy a sejt szaporodása teljesen függetlenné váljon a környezetétől (vagyis rosszindulatú rákos elfajulás alakuljon ki), általában a mutációk halmozódása is szükséges.

Irányító mutációk

Az úgynevezett "sofőr" vagy irányító (driver) mutációk csoportjába a genetikai állomány olyan módosulásait soroljuk, amelyek növekedési előnnyel ruházzák fel a sejteket, ezért előnyös kiválasztódás hat rájuk. Az irányító mutációk tehát aktívan részt vesznek a rosszindulatú tumorok kifejlődésében (onkogenezis).

Utazó mutációk

A többi mutáció az "utas" vagy "utazó" (passenger) mutáció. Utazó mutációk segítségével a ráksejt elődje nem jut előnyhöz a többi sejttel szemben, így ezek a DNS-elváltozások a tumorok kifejlődésében sem játszanak szerepet. Az utazó mutációk azért találhatók meg a rákok genetikai állományában, mert a sejtek osztódása során gyakran lépnek fel funkcionális következménnyel nem járó mutációk is, amelyekre nem hat a természetes kiválasztódás. A rákgenom-vizsgálatok elsődleges célja a rákgének azonosítása azon keresztül, hogy megkülönböztetik egymástól az irányító és az utazó mutációkat.

Mennyi irányító mutáció szükséges a rák kialakulásához?

Az irányító mutációk, illetve a rákgének száma központi kérdés lehet az egyedi tumorok fejlődése szempontjából, ám erre vonatkozóan ma még nem áll rendelkezésre elegendő információ. A legtöbb rák nagy valószínűséggel egynél több irányító mutációt hordoz, de ezek száma a különféle ráktípusok esetén változó lehet. A koreloszlás alapján statisztikusan azt feltételezik, hogy a felnőttkori hámeredetű rosszindulatú tumoros elváltozások (emlő-, prosztata- és vastagbélrákok) kifejlődéséhez öt-hét irányító mutáció szükséges, míg a vérráknál valószínűleg kevesebb is elég. Az irányító mutációk száma azonban ennél jóval magasabb is lehet. Több feltétel egyidejű teljesülése szükséges ugyanis ahhoz, hogy a rákos elfajulás elkezdődjön. Kell egy olyan mutáció, ami a sejt korlátlan szaporodására való hajlamát elindítja. Ez lehet akár öröklött onkogén mutáció is, a sejt ugyanis addig nem tud vég nélkül szaporodni, amíg az ún. tumorszupresszor (tumorelnyomó) gének a daganatfejlődést kordában tartják. Biztosítva kell lennie továbbá a növekvő daganat jó vérellátottságának, és annak is, hogy a szervezet immunrendszere ne ismerje fel idegenként és ne pusztítsa el a rákos sejteket. Ha valaki például öröklötten hordoz egy onkogén vagy tumorszupresszor mutációt, az jelentősen növeli ugyan az esélyét a rák kialakulásának, de a rákos folyamat valójában csak akkor fog elindulni a szervezetében, amikor az élete egy adott pillanatában a szükséges mennyiségű és minőségű szomatikus irányító mutáció valamelyik sejtjében egyszerre lesz jelen, és az immunrendszere ezt a sejtet nem likvidálja.

Rezisztencia mutációk

Az irányító mutációk egy fontos alosztályát alkotják az egy adott kezelésnek való ellenállást (rezisztenciát) okozó DNS-elváltozások. Az ilyen mutáció az alkalmazott rákellenes terápiára teszi érzéketlenné a ráksejteket. A rezisztenciamutációk az esetek egy részében csak alig néhány sejtben vannak jelen a rákgenézis kezdetén, hiszen a sejt számára a rezisztencia szelekciós előnyt - a kezelés megkezdéséig - nem jelent.

Ha a sejtek szelekciós környezete megváltozik a terápia kezdetével, az ellenálló sejtek elszaporodnak. A gyakorlatban ez úgy zajlik le, hogy a tumor eleinte jól reagál az adott kezelésre, többé-kevésbé visszahúzódik (a nem rezisztens sejtek pusztulnak), majd újra növekedni kezd (az ellenálló sejtek elszaporodnak). Szerencsére az adott kezelésre rezisztens sejtek sok esetben jól reagálhatnak egy másik daganatellenes szerre, így a molekuláris diagnosztikai módszerek és a terápiás készítmények fejlődésével egyre sikeresebben vehetjük fel a harcot az ilyen diverz mutációs mintázatú rákok ellen is.

Tisztelt Olvasónk! Felhívjuk a figyelmét, hogy anyagaink tájékoztató és ismeretterjesztő jellegűek, így nem adhatnak választ minden olyan kérdésre, amely egy adott betegséggel vagy más témával kapcsolatban felmerülhet, és főképp nem pótolhatják az orvosokkal, gyógyszerészekkel vagy más egészségügyi szakemberekkel való személyes találkozást, beszélgetést és gondos kivizsgálást.

Hírek az Avemarról:

Ajánló