Hogyan alakulnak ki szervezetünkben a mutációk?

Daganatok.hu 2010. augusztus 15.
  e-mail nyomtatás

A rosszindulatú rákos elfajulások hátterében minden esetben a sejtek DNS-állományában fellépő változások, szakszóval a mutációk felhalmozódása húzódik meg. Az utóbbi negyed évszázad során a rákkutatás középpontját ezeknek a genetikai módosulásoknak a feltérképezése jelentette. Hogyan alakulnak ki szervezetünk mutációi?

A rák - mint gyűjtőfogalom - száznál is többféle megbetegedést foglal magába. A daganatos elváltozások legfőbb közös jellemzője, hogy az érintett sejtek féktelen szaporodásba kezdenek: előbb tumorokat, majd azokból kiszakadva a szervezet legkülönbözőbb pontjain áttéteket képezhetnek.

A daganatos sejtek túlnőhetik az egészséges szöveteket, károsítva ezzel az érintett szervek működését. Mivel a rák kialakulásának legfőbb oka a mutációk felhalmozódása, alapvető, hogy a kutatók minél átfogóbban megismerjék ezeket a DNS-hibákat, valamint ezek következményeit.

A mutációk kialakulása

Az élőlények örökítőanyagának, azaz a DNS-nek az információkódoló részét négy "betű" (azaz négy úgynevezett nukleotid) adja. Ez a négy betű az A (adenin), T (timin), G (guanin) és C (citozin). E betűk hosszú sorából - emberben körülbelül 3 milliárd - áll a genetikai állomány (genom).

Amennyiben egy adott helyen nem a szokásos betű áll a DNS-ben, hanem egy másik (például A helyett G), akkor pontmutációról vagy másnéven SNP-ről (Single Nucleotide Polymorphism; egypontos nukleotid-polimorfizmus) beszélünk. A pontmutációk túlnyomó többsége nem okoz semmilyen káros hatást vagy betegséget az élőlényben, csak a genetikai változatosságot növeli. Melyek azok a mutációk, amelyek viszont betegségeket, többek között daganatos elváltozásokat is okozhatnak?

A sejtekben - teljesen természetes módon - számos mutáció jön létre életünk során, a daganatossá vált sejtekben azonban kóros mértékben halmozódnak fel ezek az elváltozások. A rák kialakulásának elsődleges oka tehát a mutációk felhalmozódása: ez az, ami idővel a sejtek kóros túlburjánzásához vezet.

Nem minden mutáció esik a DNS fehérjekódoló szakaszaira

Fontos megemlíteni, hogy a daganatok kialakulásának folyamatát nem úgy kell elképzelni, hogy minden egyes mutáció közvetlenül a genom azon szakaszait fogja érinteni, ahol a rák kialakulásával összefüggésbe hozható gének találhatóak. Sok mutáció a DNS azon szakaira esik, amelyek nem kódolnak fehérjéket (bár hozzá kell tenni, hogy közvetve az itt található mutációk is elősegíthetik a rák kialakulását).

A külső környezeti tényezők - különféle rákkeltő anyagok, dohányzás vagy az erős UV-fényben történő napozás - azonban több vagy kevesebb alkalommal egészen biztosan "beletalálnak" a genetikai állomány fehérjéket kódoló szakaszaiba (a dohányzás esetében minderre az "orosz rulett" hasonlata illik a legjobban). Egy tüdőrákos beteg tumorsejtjeiben nemrég azonosított 23 000 mutáció közül 134 esett ilyen szakaszokra.

Milyen típusai vannak a mutációknak?

Szervezetünk összes sejtjével megegyezően a ráksejtek is a megtermékenyített petesejt leszármazottai, genetikai állományuk tehát elvileg megegyező a szervezet többi sejtjének genetikai állományával. A gyakorlatban ez azonban nincs így. Az egészséges és a rákos sejtek örökítőanyaga egyaránt különbözik a megtermékenyített petesejt genetikai állományától.

A különbséget okozó genetikai módosulásokat nem örököljük, hanem saját testi sejtjeinkben halmozzuk fel az évek során. Ezek a testi vagy szomatikus mutációk. A mutációk egy másik típusa az öröklődő vagy csíravonal-mutáció: ezek nem a testi sejtekben, hanem az ivarsejtek kromoszómáiban következnek be, és ezek azok, amelyek hatása a következő generáció tagjaira is átadódhat.

Az utóbbi típusba tartoznak például az emlőrák és a petefészekrák kockázatát nagymértékben megnövelő BRCA1 és BRCA2 génmutációk (ezekről lejjebb lesz részletesen szó.)

Testi vagy szomatikus mutációk

A testi sejtekben kialakuló nem öröklődő mutációk egyaránt érinthetik a DNS-állomány egyetlen bázispárját (ez a már említett pontmutáció vagy SNP), de az örökítőanyag rövidebb-hosszabb darabjait is.

A daganatok keletkezése során megtörténhet például, hogy egy bázissorrend-részlet kivágódik a DNS-ből, majd véletlenszerűen beépül annak egy távoli pontjára. Ugyanígy előfordulhat egyes DNS-szakaszok sokszoros felszaporodása is. Sőt, a DNS egyes darabjai akár véglegesen el is tűnhetnek a sejtek hibás osztódásai során.

Az egészséges sejtek örökítőanyaga életünk során folyamatosan károsodik. Ennek hátterében a mutációk kialakulását elősegítő rákkeltő anyagok (mutagének) és a rosszindulatú elfajulásra hajlamosító gének (onkogének) állnak. A legtöbb ilyen DNS-károsodást ugyan helyreállítják a sejtekben működő természetes hibajavító mechanizmusok, ám a mutációk egy része ennek ellenére is állandósulhat. Ez a lépés a rákhoz vezető mutációk felhalmozódásának kezdete.

A testi, szomatikus mutációk megjelenési gyakorisága egyelőre csak közelítőleg becsülhető. Ez a gyakoriság vélhetően eltérő a különféle sejttípusok esetében. Az viszont egészen biztos, hogy a mutációs valószínűség nőni fog a kívülről származó rákkeltő anyagok jelenlétében. Ilyenek például a dohányfüst vagy az ultraibolya sugárzás, de ez csak a két legismertebb példa.

A szomatikus mutációk már akkor jelen lehetnek, amikor a sejtek külső tulajdonságaikban vizsgálva még egészségesnek látszanak. A további testi mutációk a sejtleszármazás azon szakaszában jelentkeznek, amikor a ráksejt elődei már külsőleg is látható bizonyítékait mutatják a genetikai elváltozásoknak.

Öröklődő vagy csíravonal mutációk

Az ivarsejtekben megjelenő öröklődő mutációkat csíravonal-mutációknak nevezzük. Fontos tudnunk, hogy a szomatikus, testi mutációkkal ellentétben a fejlődő szervezet nem törekszik azoknak a mutációknak a kijavítására, amelyek az ivarsejtekben jöttek létre. Egy öröklődő emlődaganatban szenvedő beteg szervezete semmilyen módon nem képes kijavítani a betegséget okozó mutációt: a páciens számára sajnos ez a természetes állapot.

Hogyan öröklődnek a csíravonal mutációk? Az emberi szervezet minden kromoszómájából két példánnyal rendelkezik, ami ennél fogva a génekre is igaz: az összes génünknek van egy apai és egy anyai példánya. Ha a kérdéses génváltozat (allél) kialakítja a saját fenotípusát (csak az egyik kromoszóma hordozza a kérdéses allélt, a másik a gén "vad" típusú változatát tartalmazza), akkor az adott allél domináns. (A fenotípus a "szemmel látható tulajdonságokat", míg a genotípus az adott tulajdonság genetikai háttérét jelenti.) Az allél ilyenkor úgynevezett heterozigóta állapotban jelenik meg a fenotípusban. Amennyiben viszont egy génváltozat kizárólag homozigóta állapotban jelenik meg a fenotípusban, akkor az adott allél recesszív.

Egyedi, nemhez kötött öröklődést mutatnak az emlősök X kromoszómáján található gének. Mivel az emlősök hímjeiben egy X és egy Y ivari kromoszóma található, a hímek az ezen kromoszómán kódolt génekből csak egyetlen példánnyal rendelkeznek. Az ő esetükben emiatt a recesszív allélek is megnyilvánulnak a fenotípusban. Ilyen például az X kromoszómához kötött vérzékenység (hemofília). (A mutációk fajtáiról és kialakulásukról a Critical Biomass blogban olvasható részletes összefoglaló.)

Mit mondhatunk a daganatos betegségekről? A rák kiváltó okai között szintén előfordulnak az öröklődő vagy csíravonal mutációk. A legismertebbek talán a már említett, öröklődő emlő- és petefészekrákkal összefüggő BRCA1 és BRCA2 gének mutációi. (A BRCA rövidítés az angol breast cancer szavakból ered). A BRCA1 - és valószínűleg a BRCA2 - hibája egyébként nem csupán az emlő- és a petefészekrákokra, hanem általában mindenféle rákra hajlamosíthat.

Az örökletes emlőrákok az összes emlődaganat mintegy 10%-át teszik ki. Ha a BRCA1 és BRCA2 gének bármelyike mutáns formában kerül át az utódba, akkor már az átlagosnál jóval nagyobb eséllyel fejlődhet ki a betegség. Az emlőrák kialakulásának általános kockázata 12,5%, ha azonban valaki mutáns BRCA-génnel rendelkezik, a valószínűség 50-85%-ra szökik fel.

* * *

A mutációknak egy másik felosztása is létezik aszerint, hogy milyen hatást gyakorolnak a rákbetegség előrehaladására. A következőkben az irányító és az utazó mutációk jellegzetességeit foglaljuk össze.

* * *

e-mail nyomtatás

Tisztelt Olvasónk! Felhívjuk a figyelmét, hogy anyagaink tájékoztató és ismeretterjesztő jellegűek, így nem adhatnak választ minden olyan kérdésre, amely egy adott betegséggel vagy más témával kapcsolatban felmerülhet, és főképp nem pótolhatják az orvosokkal, gyógyszerészekkel vagy más egészségügyi szakemberekkel való személyes találkozást, beszélgetést és gondos kivizsgálást.

Hírek az Avemarról:

Kiemelt témák

Ajánló