Amikor felborul a sejtciklus egyensúlya: hogyan alakulnak ki a daganatok?

Daganatok.hu
Megosztás:

Daganatok akkor keletkeznek, amikor egy sejtben - a genetikai hibák felhalmozódása folytán - felborul a növekedést serkentő és fékező jelek egyensúlya. A növekedési jelek túltengése és a programozott sejthalált elindító "vészfékek" kiesése egyaránt ellenőrizetlen sejtszaporodáshoz vezethet. Fontos tudni, hogy nem minden mutáció vezet daganatkialakuláshoz, kizárólag azok, amelyek bizonyos szabályozó fehérjéket érintenek: ezek egyaránt lehetnek a sejtek növekedési jeleit közvetítő és a sejtosztódást féken tartó fehérjék, a DNS hibajavító fehérjéi, vagy a programozott sejthalált szabályozó fehérjék. A sejtek rosszindulatú elfajulásához 5-6 egymást követő mutáció szükséges: ez talán soknak tűnhet, ennyit azonban mégsem olyan nehéz beszereznie egy már meghibásodott sejtnek, mint elsőre gondolnánk.

A daganatok kialakulása az örökítőanyag meghibásodására vezethető vissza. Ez bekövetkezhet spontán módon is, de különböző rákkeltő hatásoknak - például egyes sugárzásoknak (UV-fény, radioaktív sugárzás), illetve bizonyos vegyszereknek (a cigarettafüstben található policiklusos aromás szénhidrogének) - kitéve a DNS különösen sebezhetővé válik a hibákkal - mutációkkal - szemben. Nem minden mutáció okoz daganatot: azok a mutációk veszélyesek csak ebből a szempontból, amelyek négy funkcionális fehérjeosztály génjeit érintik: a proto-onkogénekét, a tumor-szuppresszorokét, a DNS-hibajavítókét és az apoptózis-szabályozókét.

A proto-onkogének mutációinak hatása

A proto-onkogének olyan fehérjék génjei, amelyek normálisan növekedési jeleket fognak fel és közvetítenek a sejtekben. Ezeknek a géneknek bizonyos mutációi e fehérjék feltétel nélküli aktivációját idézik elő, aminek hatására az érintett sejt a szervezet valódi szándékától függetlenül folyamatosan úgy érzékeli, mintha a növekedési jelzés jelen volna ("beragadt gázpedál"). Az aktivált proto-onkogéneket onkogéneknek nevezzük.

A tumor-szupresszorok mutációinak hatása

A tumor-szuppresszorok vagy daganatelnyomó gének termékei - mint a már említett retinoblasztóma-fehérje és a p53 - normális működésük során féken tartják a sejtosztódást, a sejtciklust hiba esetén leállítják, sőt, a sejtet az apoptózis felé irányíthatják. Míg a proto-onkogének esetében az aktiváló mutációk jelentenek veszélyt, a tumor-szuppresszorok esetében a funkcióvesztéses meghibásodás vagy teljes törlődés az, ami lehetővé teszi a sejt korlátlan szaporodását ("elszakadt fékbowden").

A DNS-hibajavító fehérjéket érintő mutációk hatása

A tumor-szuppresszorok még működőképes állapotukban is legfeljebb leállítani tudják a sejtciklust, ám az észlelt DNS-hibákat kijavítani nem tudják; ezért a harmadik fehérjecsoport, a DNS-hibajavítók felelnek. Ha a mutációk éppen ezeket teszik tönkre, azzal ördögi kört indítanak be, hiszen ezek híján a további mutációk felhalmozódása sokkal valószínűbbé válik - nincs ugyanis, aki őrizné az őrzőket.

Az apoptózist szabályozó fehérjéket érintő mutációk hatása

Hasonlóképpen, hiába kiáltanak apoptózisért a javíthatatlan hibát észlelő tumor-szuppresszorok, ha a mutációk már tönkretették az apoptózist végrehajtó fehérjék génjeit, vagy oly mértékben felerősítették az apoptózist gátló jelzéseket, hogy a tumor-szuppresszorok vékony hangja nem hallatszik át a dübörgésen.

Könnyen belátható, hogy a négy közül bármelyik osztályt érinti is az első hiba, az ugrásszerűen megnöveli a további mutációk bekövetkeztének valószínűségét. Az onkogének aktiválódása felgyorsítja a sejtosztódást, így kevesebb idő marad az esetleges hibák kijavítására; a tumor-szuppresszorok funkciójának kiesése érzéketlenné teszi a sejtet a potenciálisan káros mutációkkal szemben, ezzel eloldozódnak a fékek és kiiktatódnak az ellensúlyok; és így tovább.

A sejtek rosszindulatú elfajulásához 5-6 egymást követő mutáció szükséges

A ma elfogadott nézet szerint a rosszindulatú sejtviselkedés kialakulásához 5-6 egymást követő mutáció szükséges. Ennyi mutáció beszerzése talán valószínűtlennek tűnhet, de csak addig, amíg végig nem gondoljuk, hogy a mutációkat - hiszen azok az örökítőanyag hibái - a sejt osztódásai során valamennyi utódjának továbbadja. Ráadásul ezek a hibás sejtek rendszerint gyorsabban is osztódnak, mint egészséges társaik.

Az első hiba után tehát kifejlődik egy intenzíven szaporodó sejtpopuláció, melynek minden tagja hordozza a hibát, és fokozott eséllyel szerez be egy másodikat. A kettősen hibás sejtek még gyorsabban szaporodnak, így még könnyebben szereznek be további mutációt… A daganatkeletkezés tehát a sejtek szintjén zajló mikroevolúciós folyamat, melyben az egyre rosszindulatúbb sejtek egyre nagyobb szaporodási előnyt élveznek - a teljes szervezet kárára.

A rák kialakulása és a sejtciklus zavarai

A rák kialakulása minden esetben az örökítőanyagot (DNS-t) érintő mutációk felhalmozódásának köszönhető. Nem minden mutáció okoz azonban daganatot, csak azok, amelyek bizonyos szabályozófehérjék működését érintik. A rákos elváltozások kialakulásához általában öt-hat egymást követő mutáció szükséges. Bővebben a mutációk kialakulásáról: Hogyan alakulnak ki szervezetünkben a mutációk? 

A rák kialakulására jellemző, hogy a mutációk következtében hibásan zajlik le a sejtosztódás folyamata, vagyis a sejtciklus. Ennek során többféle probléma léphet fel: károsodik vagy hibásan másolódik le a DNS, illetve hibásan válnak szét az örökítőanyagot hordozó kromoszómák. Bővebben a sejtciklusról: A sejtosztódás folyamata és a sejtciklus részei

Ezeket a problémákat a sejtciklus ellenőrzési pontjai hivatottak kiküszöbölni azáltal, hogy leállítják a sejtciklust addig, amíg a hibák kijavításra kerülnek, vagy ha ez nem lehetséges, öngyilkosságra késztetik a sejtet (programozott sejthalál vagy apoptózis). Ha azonban egyik sem következik be, akkor rákos elfajulás jöhet létre: a sejt irányíthatatlan módon osztódni kezd, a hibás utasítások pedig minden utódsejtbe bejutnak. Az eredeti hibás sejtből így egy tumoros sejtvonal alakul ki, amely halhatatlanná vált. Bővebben a sejtciklus ellenőrzési pontjairól: Mit tesz a sejt annak érdekében, hogy ne alakulhasson ki a rák?

Daganatot négyféle, a fentebb már említett szabályozófehérjéket érintő gén mutációja okozhat: ezek a fehérjék a sejtek növekedését és osztódását szabályozzák. A daganatkialakulás szempontjából érintett gének a proto-onkogének, a tumor-szuppresszorok, a DNS-hibajavítók és az apoptózis-szabályozók. Bővebben a szabályozófehérjék génjeit érintő mutációkról

Rák az őssejtekből is kialakulhat. Bár korábban úgy gondolták, hogy a daganatok a véglegesen elkötelezett sejtekből fejlődnek az elköteleződés "visszaprogramozódásával", a kutatók ma már inkább úgy vélik, hogy számos daganat kiindulópontjául a sejtciklust csak átmenetileg elhagyó, de abba bármikor könnyen visszabillenthető őssejtek szolgálnak. Bővebben: A rák kialakulása és az őssejtek

Kapcsolódó anyagunk: Hibák a sejtciklusban - a tumorsejtek kialakulása

* * *

Következő cikkünkben azt mutatjuk be, hogy miként alakulhat ki rák az olyan sejtekből, amelyek még nem köteleződtek el véglegesen a sejtdifferenciáció korábban már ismertetett folyamatában.

Tisztelt Olvasónk! Felhívjuk a figyelmét, hogy anyagaink tájékoztató és ismeretterjesztő jellegűek, így nem adhatnak választ minden olyan kérdésre, amely egy adott betegséggel vagy más témával kapcsolatban felmerülhet, és főképp nem pótolhatják az orvosokkal, gyógyszerészekkel vagy más egészségügyi szakemberekkel való személyes találkozást, beszélgetést és gondos kivizsgálást.

Ajánló