Miért fontosak a farmakodiagnosztikai vizsgálatok?

2010. december 10.
Megosztás:

A farmakodiagnosztikai vizsgálatok elsődleges célja annak kiderítése még a kezelés megkezdése előtt, hogy egy adott beteg esetében melyik lesz a leghatékonyabb a rendelkezésre álló gyógyszerek közül, illetve melyek azok a hatóanyagok, amelyek a vizsgált betegnél teljesen hatástalanok maradhatnak.

A daganatok gyógyszeres kezelésére ma már többféle, célzottan ható szer áll az onkológusok rendelkezésre. Ez igaz a legelterjedtebb daganatok, vagyis a tüdőrák, a vastag- és a végbélrák, illetve az emlőrák egyes típusainál, de nem minden esetben. A célzott terápiák sikeressége ugyanis nagymértékben változhat az adott betegtől függően. Előfordulhat, hogy valakinél többféle gyógyszer is hatékony lehet: ilyenkor az a feladat, hogy kiválasszák azt a hatóanyagot, ami az adott betegnél a legmegfelelőbb. Lehetséges továbbá az is, hogy a rendelkezésre álló szer egyáltalán nem fog hatni az adott betegnél: ilyenkor az a cél, hogy ez a páciens ne kapja meg ezt a hatóanyagot.

Az onkológusok az esetek egy részében ma még olyan sorrendben próbálják ki a rendelkezésre álló kezelési lehetőségeket, amivel a hazai és a nemzetközi tapasztalatok szerint a legnagyobb eséllyel érhető el eredmény. (Tekintsünk el most azoktól finanszírozási korlátoktól, amelyek miatt sok esetben még ez az állítás sem igaz). Ez a megközelítés azonban - a fentieket figyelembe véve - felveti azt a problémát, hogy valaki esetleg nem a számára leghatékonyabb gyógyszert fogja megkapni. Az, hogy egy gyógyszer a betegek többségénél hatékony, még egyáltalán nem jelenti azt, hogy az adott betegnél is hatékony.

Ennek a problémának a megoldására jött létre egy új tudományterület, amely olyannyira új, hogy elterjedt, egységesen használt neve sincsen. Ez az úgynevezett farmakodiagnosztika, vagy "gyógyszer célpont diagnosztika", amit olykor a molekuláris patológia részeként is definiálnak, noha a farmakológia, azaz a gyógyszertan speciális területének is tekinthető.

Onkológiai farmakodiagnosztika

Mára egyértelműen bebizonyosodott, hogy a rák genetikai eredetű betegség, amelyet génjeink "elromlása", azaz mutációja okoz. A mutációk típusairól és a rák kialakulásához szükséges irányító mutációkról korábbi cikkeinkben olvashat részletesebben: Hogyan alakulnak ki szervezetünkben a mutációk?, Irányító és utazó mutációk. A rákot okozó mutációk feltárása ma még csak részleges, de a kiterjedt nemzetközi vizsgálatoknak köszönhetően gyors tempóban gyarapodnak az ismeretek. Ezeket a vizsgálatokat a Rák Genom Projekt fogja össze, lásd korábbi cikkünket.

A polimeráz láncreakció (PCR) és a genomszekvenátorok segítségével gyorsan és nagy mennyiségben végezhetőek olyan vizsgálatok, amelyekkel pár nap alatt részletes elemzés készíthető egy-egy tumor genetikai állományáról. Ezeket a módszereket, berendezéseket  hazánkban több helyen alkalmazzák, így itthon is egyre több beteg esetében lehet elvégezni a farmakodiagnosztikai vizsgálatokat. A mutációk kimutatásának tehát napjainkban már rutinfeladatnak kellene lennie, de a kisméretű szövettani minták esetén számos technológiai nehézség merül fel a gyakorlatban.

Az onkológiai farmakodiagnosztika rövid definíciója: A tumor genetikai anyagának (mutációinak) célzott elemzésén alapuló prediktív gyógyszerhatékonysági információszolgáltatás.

Ebből a szempontból két csoportba sorolhatjuk a mutációkat. Az egyikbe tartoznak azok, amelyek egy adott kezelésre való érzékenységet jeleznek előre (pozitív farmakodiagnosztikai marker). A másik típusba azokat sorolják, amelyek azt jelzik, ha egy daganat biztosan nem fog reagálni az adott kezelésre (ezek az ún. rezisztenciamutációk, vagy negatív farmakodiagnosztikai markerek).

A farmakodiagnosztika ennek megfelelően az alábbi kérdésekre keresi a választ:

- Hatékony lesz-e a betegnél egy adott kezelés vagy sem?
- Melyik rendelkezésre álló kezeléstől várhatjuk a legnagyobb hatékonyságot?

A célzott kezelések és az ismert onkogén mutációk száma ma még korlátozott, és a különféle mutációk közti kölcsönhatások sem ismertek még eléggé. A farmakodiagnosztika emiatt nem minden esetben tud egyértelmű válaszokat adni a fenti kérdésekre. Bizonyos mutációk megléte esetén már most is teljes bizonyossággal kijelenthető, hogy egy adott kezelés nem lesz hatékony, fordított esetben azonban egyelőre csak valószínűségi állítások tehetők. Ilyen például az, hogy egy adott terápia hatásosságának valószínűsége 80%, míg egy másiké csak 50%-os lesz. Hangsúlyozni kell, hogy már ez is nagyon hasznos információ és fontos támpont annak az onkológusnak, aki a kezelést végzi.

"Nem vakon kell hatástalanítani a bombát"

Ha a legegyszerűbb esetet vesszük, akkor van egy gyógyszer, amelyik a betegek felénél hatásos, és van egy másik, ami az adott betegkör szintén felénél alkalmazható hatékonyan. A két betegkör részben át is fedhet egymással, vagyis valószínűleg lesz olyan páciens, akinél mindkét gyógyszer hatékonynak bizonyulhat, de nem egyforma mértékben. Ilyenkor meg kell találni, hogy melyik a megfelelőbb hatóanyag.

A többi betegnél viszont vagy csak az egyik, vagy csak a másik gyógyszer alkalmazása fogja meghozni a kívánt eredményt. Azoknál, akiknél csak az egyik szer hat, azért kell jó döntést hozni, mert a nem megfelelő hatóanyag alkalmazása esetén még romolhat is a beteg állapota. A célzott szerek ugyanis mindig csak a hatóanyagra jól reagáló betegeknél alkalmazandóak, a többieknél viszont jobb esetben nem hatnak, rosszabb esetben akár a mellékhatások kerülhetnek túlsúlyba.

Az onkológus szakember döntési helyzetét ilyenkor ahhoz a klasszikus akciófilm-jelenethez lehet hasonlítani, amikor egy időzített bombát kell hatástalanítani. Ha az egyik drótot vágjuk el, akkor a bomba felrobban, ha a másikat, akkor sikeresen hatástalanítottuk a robbanószerkezetet. A farmakodiagnosztika éppen abban nyújt pótolhatatlan segítséget, hogy ezekben az esetekben ne vakon kelljen döntenie az onkológusnak. A molekuláris genetikai vizsgálatok eredményei jó esetben előre megmondják, hogy a különféle színű drótok elvágása - vagyis a hatóanyagok közül az egyiknek vagy a másiknak az alkalmazása - milyen hatást fog gyakorolni az adott daganattípusra.

Farmakodiagnosztika a gyakorlatban

Jelen pillanatban tehát még csak néhány célzott szer és néhány ráktípus esetében mondható meg előre, hogy egy adott betegnél mennyire hatékony egy gyógyszer alkalmazása, illetve hogy alkalmazható lesz-e egyáltalán. Ez a közeljövőben változni fog, hiszen egyre bővül majd azoknak az ismert génmutációknak a száma, amelyeknél megjósolható lesz, hogy a célzottan ható szerek alkalmasak-e a kezelésre, vagy sem. Bővülni fog továbbá a célzott rákgyógyszerek száma is.

Az egyik legismertebb farmakodiagnosztikai példaként az Epidermális Növekedési Faktor Receptor (EGFR) gátló gyógyszerekkel kapcsolatos vizsgálatokat említhetjük. Ezeknek a jelátviteli gyógyszereknek a pozitív farmakodiagnosztikai markerei az EGFR aktiváló mutációi, továbbá a gén példányszámának emelkedése a genomon belül, amely szintén mutációnak tekinthető. A gyógyszerekkel szembeni rezisztenciát jeleznek a jelátviteli út további részeinek (például a KRAS-nak) és az alternatív növekedési faktor receptoroknak (például a HER2-nek) az aktiváló mutációi.

Az EGFR-gátló gyógyszerek alkalmazásának és OEP finanszírozott rendelésének feltétele, hogy a KRAS onkogén ne tartalmazzon mutációkat, azaz vadtípusú legyen. A KRAS mutáns daganatok esetében ugyanis az EGFR-gátlók hatástalanok, sőt még ronthatják is a túlélést. Az alkalmazási előírásban szereplő KRAS génmutáció-vizsgálat jelentősen csökkenti ugyan a hatástalan EGFR-gátló kezelések számát, de a vadtípusú KRAS betegeknek is csak egy része válaszol a kezelésre, míg közel fele terápiarezisztens. Ezért a KRAS-hoz hasonló további rezisztencia-mutáció vizsgálatokra van (illetve lenne) szükség.

Ilyen gének lehetnek a BRAF, a PIK3CA, az NRAS, amelyekkel a KRAS vizsgálatot kiegészítve, a terápiás válaszarány megközelítheti akár a 100%-ot is (azokra a betegekre szűkítve a terápiát, akik a farmakodiagnosztikai vizsgálat során érzékenyként lettek diagnosztizálva az EGFR-gátló kezelésre).

Hol végeznek Magyarországon farmakodiagnosztikai vizsgálatokat?

Ma már számos olyan - kis gyakoriságú - mutáció ismert, amelyek segítségével egy adott kezelés hatékonysága vagy hatástalansága megjósolható. Azonban minden egyes mutáció azonosítása egységnyi költséggel jár, így a sok, kis gyakoriságú mutáció bevonása a farmakodiagnosztikai protokollba jelentősen rontja az egész eljárás költséghatékonyságát. Ezért egyes vizsgálatok egyelőre csak tudományos projektek, klinikai vizsgálatok keretében ill. magánfinanszírozásban elérhetők, szemben a leggyakoribb farmakodiagnosztikai markerekkel (KRAS, EGFR, HER2), amelyek vizsgálata ma már a betegek számára több centrumban ingyenesen is elérhetők, lévén a diagnosztika költségei az OEP felé elszámolhatók.

A Magyar Patológus Társaság körvizsgálata alapján a KRAS gén mutációját jelenleg hat magyar centrumban tudják kimutatni: Budapesten a Semmelweis Egyetem I-es és II-es számú patológiai osztályán, továbbá az Országos Onkológiai Intézetben és a KPS Molekuláris Diagnosztikai Központ laboratóriumában érhető el ez a vizsgálat. Vidéken a szegedi és a debreceni orvostudományi egyetemeken végzik el a KRAS génmutáció kimutatását.

Az EGFR-mutáció azonosításával kapcsolatban még nem történt körvizsgálat, de mivel ez egy bonyolultabb elemzés, ezért feltételezhetően a felsorolt centrumoknak csak egy része végzi rutinszerűen. Az EGFR-mutáció azonosítását három budapesti laboratórium, az Országos Onkológiai Intézet, a KPS és a Semmelweis Egyetem II-es számú patológiai osztálya végzi el.

A KPS szakemberei kilenc gén 36 régiójában tudják megvizsgálni a jelenlévő mutációkat - hazánkban jelenleg ebben a centrumban végeztethető el a legtöbb génmutáció kimutatása. Az OEP finanszírozott laboratóriumokban általában két gén öt régióját szokták rutinszerűen vizsgálni: ezek között szerepel a KRAS két régiója, és az EGFR három régiója. A KPS kutatói jelenleg olyan költséghatékony farmakodiagnosztikai panelek kifejlesztésén dolgoznak, amelyekkel a lehető legnagyobb pontossággal lehetne megbecsülni, hogy egy adott beteg mekkora eséllyel reagál majd egy bizonyos fajta hatóanyagra.

A célzott hatóanyagok sem csodaszerek

Egyes esetekben a farmakodiagnosztikai vizsgálat eredménye az, hogy a betegnek nincs értelme a legmodernebb célzott terápiát adni, mert a mutációi alapján előre megjósolható, hogy nem fog reagálni a kezelésre. Korántsem arról van azonban szó, hogy a farmakodiagnosztikai szakemberek "elveszik a betegtől a gyógyszert", ahogyan azt a gyógyszerhatékonysági vizsgálatok megjelenésekor sokan gondolták vagy a betegek egy része véli akár napjainkban is. Sőt, a szerek alkalmazását megelőző genetikai vizsgálatok éppen hogy megóvják a beteget attól, hogy olyan gyógyszert kapjon, ami adott esetben még ronthat is az állapotán. Ha egy célzott szer egy betegnél nem tekinthető hatékonynak, akkor jobb, ha a hagyományos, konzervatív kezelést kapja, mert az ő esetében ez nagyobb eséllyel hoz javulást, gyógyulást.

"A célzott terápiás szerek nem csodaszerek. Ha a beteg ezt így gondolja, akkor nagyon csalódott lesz, ha a farmakodiagnosztikai tesztje negatív eredményt hoz. A valóság az, hogy a célzott hatóanyagok tényleg valódi javulást eredményezhetnek, de kizárólag bizonyos ráktípusoknál, adott genetikai feltételek teljesülése esetén. Így akinél a teszt szerint nem lenne hatékony egy-egy szer, őt éppen attól kíméli meg a farmakodiagnosztikai vizsgálat, hogy egy hatástalan kezelés miatt elessen egy másik, az ő esetében hatékonyabb terápiától" - mondta a Daganatok.hu kérdésére dr. Peták István, a KPS Molekuláris Diagnosztikai Központ tudományos igazgatója.

A legrosszabb lehetőség tehát az, ha egy gyógyszer alkalmazása előtt nem történik meg a farmakodiagnosztikai vizsgálat. Az onkológus ebben az esetben nem rendelkezik majd a megfelelő információval, és nem azt a szert fogja adni a betegnek, amire a páciensnek a leginkább szüksége lenne. A célzott gyógyszeres terápiák akkor válhatnak majd igazán személyre szabottá, ha már az esetek döntő többségében is nagy biztonsággal előre meghatározható lesz, hogy kinek melyik gyógyszer a legelőnyösebb. Ehhez még sokat kell fejlődnie a farmakodiagnosztikai vizsgálatoknak, hiszen jelenleg még csak részben beszélhetünk személyre szabott kezelésről. Talán inkább azt kellene mondani, hogy jelenleg a "daganattípusra szabott" terápiák érhetőek el.

Mi a farmakodiagnosztika jövője?

A helyes megközelítés az lenne, ha a jövőben a betegekhez keresnék a gyógyszert, és nem fordítva, egy már meglévő gyógyszerhez próbálnának betegeket találni. Jelenleg ott tartunk, hogy az onkológusok rendelkezésére áll néhány célzott szer, mellette pedig ott vannak a különféle ráktípusokban szenvedő betegek. A daganatok bizonyos fajtáira már rendelkezünk hatékony gyógyszerrel, míg más esetekben ezek a hatóanyagok még nem kerültek kifejlesztésre.

A jelenlegi kutatások ezért arra irányulnak, hogy minél több daganattípusnál minél több olyan génmutációt próbáljanak meg azonosítani, amelyekre ki lehetne fejleszteni a célzottan ható szereket. A jövőben tehát egyre több újonnan azonosított mutációra egyre több célzott szer kerül majd kidolgozásra, vagyis egyre közelebb kerülünk ahhoz, hogy a rákellenes terápiák valóban személyre szabottá váljanak. Idővel fokozatosan szűkülni fog majd azoknak a gyógyszereknek a köre, amelyeket még létre lehet hozni, hiszen a célba vett mutációk és az ezek következtében létrejött daganattípusok is fokozatosan egyre ritkább előfordulásúak lesznek.

Ma azonban még számos olyan mutáció van, amelynek szerepe nem azonosított pontosan a daganatkeletkezésben. Sőt, nem csak hogy maguk a mutációk nincsenek még azonosítva, hanem az sem ismert, hogy ezek a mutációk milyen kölcsönhatást gyakorolnak egymásra és ezáltal a rák kialakulására. És ha egy-egy mutáció - vagy egy kölcsönhatás - azonosításra került is, a célzott szereket még csak ezt követően lehet kidolgozni rájuk. És csak ezek után kerülhet sor a megfelelő farmakodiagnosztikai eljárás kifejlesztésére, amellyel már az is kideríthető, hogy kik és milyen mértékben fognak reagálni egy-egy adott gyógyszerre.

Farmakodiagnosztika: jelenleg nincs egységesen elfogadott magyar elnevezés

Mivel viszonylag új tudományterületről van szó, egyelőre abban sincs általánosan elfogadott közmegegyezés a magyar kutatók között, hogy milyen néven nevezzék ezeket a molekuláris szintű vizsgálatokat (ez abból is jól látszik, hogy ha a Google-ba beírjuk a "farmakodiagnosztika" kifejezést, akkor nagyjából 16 találatot kapunk).

Mivel a kutatások célja a gyógyszerek hatékonyságának előrejelzése, a tudományterületet prediktív farmakodiagnosztikának is lehetne nevezni. A prediktív szó használatával elkülöníthetnénk a farmakodiagnosztikai eljárások közül azokat, amelyek a gyógyszerhatékonyság előrejelzésére szolgálnak. Erre azért lehet szükség, mert a farmakodiagnosztikai vizsgálatoknak is több fajtája létezik. Van, amikor egyszerűen csak gyógyszerszinteket mérnek, bár a vizsgálatok nagyobb része ma már inkább a gyógyszerek hatékonyságának előrejelzésével kapcsolatos.

Egy további lehetőség - ha kizárólag magyar szavakból álló megnevezést szeretnénk használni - a gyógyszercélpont-diagnosztika kifejezés használata. A gyógyszerhatékonyság előre történő meghatározása ebben az esetben azonban hiányozna az elnevezésből. A legjobb megoldás tehát mégis inkább az angolszász nyelvterületen elterjedt megnevezés - pharmacodiagnostics, rövidítve PDx - átvétele lenne. Ha a legpontosabban körül akarjuk írni a módszer lényegét, akkor "a személyre szabott gyógyszer kiválasztása" az, ami a legjobban kifejezi, hogy mire is irányulnak ezek a vizsgálatok.

* * *

Tisztelt Olvasónk! Felhívjuk a figyelmét, hogy anyagaink tájékoztató és ismeretterjesztő jellegűek, így nem adhatnak választ minden olyan kérdésre, amely egy adott betegséggel vagy más témával kapcsolatban felmerülhet, és főképp nem pótolhatják az orvosokkal, gyógyszerészekkel vagy más egészségügyi szakemberekkel való személyes találkozást, beszélgetést és gondos kivizsgálást.

Ajánló