"A jövőben talán a hibás KRAS fehérje is támadhatóvá válhat" - írtuk nem is olyan régen, 2013 decemberében. Úgy tűnik, ez a jövő - ha lassan is - de tényleg elérkezik: a UT Southwestern Medical Center kutatói a napokban bejelentették, hogy sikerült egy olyan molekulát találniuk, amely szelektíven és irreverzibilisen kötődik ahhoz a fehérjéhez, amelyet a KRAS gén egy bizonyos fajta mutációval rendelkező változata állít elő. Ez a fehérje az USA-ban évente mintegy 25 000 új tüdőrákos esetnél mutatható ki, és meghiúsítja az EGFR-gátlókkal történő célzott daganatellenes kezelést.
Rákkutatással kapcsolatos anyagaink:
Magyar rákkutatót is meghívtak a giga technológiai világkiállításra Szaúd-Arábiába
A daganatsejtek DNS-ének feldarabolása is hatékony lehet a rákkezelésben
Gyógyszer nélkül is lehetne pusztítani a rákot
Az új eredmény azért igen figyelemre méltó, mert miközben egymás után jönnek ki a különféle mutáns gének fehérjetermékeit célzó modern gyógyszerek, a KRAS gén mutáns változatai által termelt KRAS (K-Ras) fehérjék aktivitását a mai napig nem sikerült gyógyszeres úton gátolni.
"Több évtizedes próbálkozás után sem sikerült eddig senkinek ilyen gyógyszert kifejlesztenie. Egy ideje olyan, a hibás KRAS fehérjéhez irreverzibilisen, vagyis nem visszafordítható módon kötődő gátlószert keresünk, amely egyben szelektív is. Ez azt jelenti, hogy csak a KRAS gén által előállított azon fehérjéket blokkolná, amelyek egy bizonyos génmutáció következtében termelődnek hibásan, a többi RAS fehérjét azonban nem" - mondja a PNAS folyóiratban megjelent új cikk egyik vezető szerzője, dr. Kenneth Westover.
Milyen tumorokban fordulnak elő jellemzően a KRAS mutációi?
A KRAS mutációi a daganatok mintegy 30%-ában - vagyis csaknem az egyharmadukban - vannak jelen. Ezek jellemzően a vastagbél-, a tüdő- és a hasnyálmirigyrákos esetek. A hibás KRAS fehérjék gátlásáról a legtöbb gyógyszergyár azért mondott le korábban, mert a fehérje nem rendelkezik olyan egyértelmű "zsebbel" vagy kötőhellyel, amelybe a kifejlesztett gyógyszermolekulák egyszerű módon kötődni tudnának.
Pedig a KRAS gén mutáns változatai komoly problémát jelentenek. Hiába tudjuk például egyes tüdőrákokban - az EGFR gátlásával - hatékonyan gátolni a daganatnövekedést, ezek a gyógyszerek hatástalanok maradnak abban az esetben, ha nem az EGFR génben, hanem a KRAS génben vannak jelen mutációk (tüdőrák esetén többnyire vagy csak KRAS vagy csak EGFR mutációk fordulnak elő.) A hibás KRAS fehérje ilyenkor ugyanis bekapcsolt állapotban marad, és folyamatosan továbbítani fogja a "Növekedj és osztódj!" üzenetet a sejtmag felé.
A vastagbélrákok jelentős hányadát ugyancsak a KRAS mutációi okozzák. A KRAS az áttétet adó - és az EGFR-t a sejtekben normálisnál nagyobb mennyiségben hordozó - vastagbélrákos betegek mintegy 60%-ánál van jelen mutáns változatban. Átlagban tehát tízből hat betegnél nem lesz adható az EGFR-ellenes célzott kezelés. Hiszen - ahogyan a tüdőrák iménti példájában is - hiába gátoljuk az EGFR jel képzését, ha a hibás KRAS magától is elküldi a daganatsejtek növekedésére és szaporodására buzdító jelet. (Erről bővebben a Mutacio.hu honlapon olvashat: A KRAS mutáció és vizsgálata).
A célzott daganatellenes kezelések fenti problémáin segíthet a UT Southwestern Medical Center kutatói által kifejlesztett SML-8-73-1 (SML) nevű molekula. A szakemberek eddigi vizsgálatai alapján az SML hatékonynak bizonyult a KRAS fehérje azon hibás típusának gátlásában, ahol a fehérjét előállító KRAS génben a G12C jelű mutáció volt jelen.
G12C mutáció: az USA-ban évente 25 000 új tüdőrákos esetnél mutatható ki
Az amerikai kutatócsoport röntgenkrisztallográfiás módszerrel határozta meg, hogy mi történik, amikor az SML molekula hozzákötődik a hibás - a G12C mutációt hordozó KRAS gén által termelt - onkogén fehérjéhez. A G12C mutáció azokat a tüdőrákokat jellemzi, amelyek a dohányzás következtében alakulnak ki: az USA-ban évente 25 000 új tüdőrákos esetnél lehet ezt a génhibát kimutatni. Ezek azok - az imént már említett - tüdőrákok, amelyeket egyelőre nem lehet az EGFR gátlásával célzottan kezelni.
A röntgenkrisztallográfiás vizsgálatok kimutatták: az SML molekula vissza nem fordítható módon (irreverzibilisen) és egyben kizárólagosan (szelektíven) kötődik a hibás KRAS fehérjéhez, inaktívvá téve azt. A molekula sikeresen szorítja ki azokat az egyéb molekulákat - például a GTP és GDP molekulák - amelyek egyébként természetes módon kötődnének a KRAS-hoz. Az SML akkor sem válik el a KRAS fehérjén található kötőhelyétől, ha a GTP és/vagy a GDP nagyon magas koncentrációban vannak jelen. Ettől lesz a kötődés irreverzibilis.
A szelektivitás meghatározásához nem röntgenkrisztallográfiát, hanem tömegspektrometriás eljárást használt a kutatócsoport. Ez a módszer kimutatta: az SML csak és kizárólag a KRAS gén G12C mutáns változata által termelt fehérjéhez kötődik. Egyetlen másik RAS fehérjéhez sem köt hozzá abból a mintegy száz fehérjéből, amelyet a RAS fehérjecsalád tartalmaz, és amelyek szerkezete nagyon hasonló.
Ez lehet az első szelektív és irreverzibilis KRAS gátló
"Úgy tudjuk, hogy eddig még nem senkinek sem sikerült hasonló molekulát előállítania" - mondja az UT Southwestern Medical Center sajtóközleményében dr. Westover. "Következő lépésként azt tervezzük, hogy az SML molekula továbbfejlesztése után élő ráksejtekkel is végzünk majd néhány vizsgálatot, amelyet állatkísérletek, majd a klinikai vizsgálatok fognak követni."
Az USA Nemzeti Rákkutató Intézete (National Cancer Institute; NCI) egyébként tavaly jelentette be egy megaprojekt indításának terveit, amelyet 10 millió, az NCI más projektjeiből átcsoportosított dollárból finanszíroznának. A programban kizárólag a RAS fehérjecsaládra szeretnének koncentrálni. A program - ha megvalósul - azért lesz különleges, mert több száz, kifejezetten ezzel a témával foglalkozó kutatót fognak bevonni annak érdekében, hogy együtt dolgozzanak a meghibásodott RAS fehérjék gátlásán.
A projekt öt részre oszlik. Az első a KRAS fehérjének, a család leggyakoribb tagjának szerkezetét derítené fel a sejtben található molekulákkal történő reakcióiban. A második feladat a KRAS blokkolás új stratégiáinak kifejlesztése lenne. A következő különféle képalkotó technikákkal tárná fel a KRAS sejtbéli komplexeit. A negyedik feltérképezné a megváltozott RAS fehérjéket tartalmazó sejtek felszíni fehérjéit és peptidjeit, mivel ezek a sejtek így már támadhatóak lennének antitestekkel vagy nanorészecskékkel. Végül feltárnák azon fehérjék kombinációit, amelyek a megváltozott RAS fehérjéket tartalmazó ráksejtek túléléséhez járulnak hozzá.
* * *
Források:
Lehetséges megoldás a vastagbélrák kezelhetetlenségének gyakori okára
Cancer researchers identify irreversible inhibitor for KRAS gene mutation
U.S. Cancer Institute 'Megaproject' to Target Common Cancer-Driving Protein
Tisztelt Olvasónk! Felhívjuk a figyelmét, hogy anyagaink tájékoztató és ismeretterjesztő jellegűek, így nem adhatnak választ minden olyan kérdésre, amely egy adott betegséggel vagy más témával kapcsolatban felmerülhet, és főképp nem pótolhatják az orvosokkal, gyógyszerészekkel vagy más egészségügyi szakemberekkel való személyes találkozást, beszélgetést és gondos kivizsgálást.
