A HER2 Betegklub idei első, tavaszi klubnapján dr. Hodossy Lajos adott közérthető áttekintést a személyre szabott orvoslás jelenéről és jövőjéről. Az előadásból kiderült, hogy miként hatnak a személyre szabott gyógyszerek, hogyan diagnosztizálható az emlőrák, és az is, hogy miért nem reagálunk egyformán a fejfájás elleni gyógyszerekre.
Az onkológiai kezeléseknél jelenleg problémát okoz, hogy a betegek számára nem mindig adható azonnal olyan terápia, amely hatékony lenne a számukra. A nem megfelelő kezelésben részesülő betegek aránya a becslések szerint 20 és 75% között van. Ezen a problémán egyes esetekben már ma is segítenek a személyre (daganattípusra) szabott gyógyszerek. Az emlőrákos betegeknél például minden esetben meghatározásra kerül a HER2-receptorstátusz: ha a vizsgálatok igazolják a receptorok nagyszámú jelenlétét, akkor a beteg célzott kezelésben részesülhet. Hazánkban éppen öt éve, 2005-ben törzskönyvezték a HER-2-ellenes kezelések hatóanyagát: a korábban igen agresszívnek tekintett emlőráktípus ennek köszönhetően mára "szelídebbé", de legalábbis jobban kezelhetővé vált.
Az előadás kivonatos ismertetése:
A személyre szabott gyógyítás jelenleg az orvostudomány egyik legdinamikusabban fejlődő területe. Mindez annak köszönhető, hogy a személyre szabott kezelések - az egészségügy egyéb területei mellett - alapjaiban fogják megváltoztatni az onkológiai gyakorlatot. Ennek ma még csak a kezdete látszik, de a rákgyógyítás jövője a legnagyobb valószínűséggel ezekben a kezelésekben rejlik.
A személyre szabott orvoslásnak sok határterülete létezik, és egyszerre több tudományterülettel is kapcsolatban áll. Utóbbiak közül a genetika, illetve a genomika a legfontosabb (a genomika a teljes emberi örökítőanyag vizsgálatát jelenti). Korántsem véletlen, hogy éppen a genetikai kutatások a legjelentősebbek, hiszen a személyre szabott orvoslás alapja a megfelelő diagnosztika. Ez azt jelenti, hogy mielőtt az orvosok alkalmazni kezdenének egy gyógyszert, meg kell ismerniük a beteg génjeiben található információkat, illetve azt, hogy bizonyos fehérjék (receptorok) jelen vannak-e a daganatsejtek felszínén. Csak ezen ismeretek alapján mondható meg, hogy hatékony lesz-e (illetve mennyire lesz hatékony) egy adott kezelés. Az is ilyenkor derül ki, ha a kezelés hatástalan, esetleg még káros is lenne a beteg számára.
A HER-2 pozitív emlőrákok diagnosztikája és kezelése
Egy konkrét példa a HER-2 pozitív emlőrákok kezelése: a daganatsejtek felszínén ebben az esetben nagyobb mennyiségben van jelen a HER-2-nek nevezett fehérje, amely a daganat növekedését serkentő aktivitással rendelkezik. Ez a fehérje az egészséges sejtek felszínén is jelen van ugyan, de csak kis mennyiségben. A daganatsejtek is további típusokra oszthatóak aszerint, hogy mennyi van jelen ebből a fehérjéből. Ez kétféle módon határozható meg. Az egyik lehetőség, ha megfestik ezeket a fehérjéket (ezeket nevezik immunhisztokémiai vizsgálatoknak, rövidítve IHC), így a HER2 fehérjéket mikroszkóp alatt már láthatóvá lehet tenni a szövetmintában. A másik lehetőség, hogy speciális genetikai vizsgálatot (FISH/CISH) végeznek, amelynek során azt a DNS-szakaszt festik meg, amelyik a HER2-fehérje túltermelődéséért felelős. A DNS-festésből jól láthatóvá válik, hogy megsokszorozódott-e a HER2 gén: ha igen, akkor a gén aktivitásnövekedése miatt a daganatsejtek felszínén található HER2 fehérjék is megszaporodnak. Ha ez a vizsgálat pozitív, akkor máris egyértelmű, hogy a beteg HER2-ellenes kezelésben részesülhet.
A szövettani vizsgálatok a következőképpen zajlanak. Negatív mintáról van szó, ha a betegnek egyáltalán nincs pluszban termelődő HER2 receptora: ebben az esetben nem adható neki HER2-ellenes kezelés sem. Ha csak egy kicsivel termelődik túl a HER2 (egyszeres pozitív minta), akkor sem érdemes ilyen kezelést adni. Ha a minta kétszeresen pozitív (a fehérje nagy mennyiségben van jelen a sejtfelszínen), akkor a már említett, speciális genetikai vizsgálatokkal (FISH/CISH) is megnézik a beteg DNS-ének eltéréseit. Ha ez a megerősítő vizsgálat is pozitív, akkor a beteg alkalmas a HER2-kezelésre, és ugyanez a helyzet a háromszorosan pozitív szövettani minták esetében is, ahol már nincs szükség megerősítő genetikai vizsgálatra.
A személyre szabott terápia a különbségekről szól: az emberek nemcsak külsejükben, hanem anyagcseréjükben, szervezetük és génjeik felépítésében is egyaránt eltérnek egymástól. Az egyes emberek genetikai állománya ugyan csaknem teljesen megegyezik, örökítőanyagunk maradék, csekély mennyiségű része azonban mégis különbözővé tesz bennünket. Ezek az apró, ám mégis igen jelentős eltérések határozzák meg azt is, hogy miként reagálunk a célzott rákgyógyszerekre, illetve hogy reagálunk-e rájuk egyáltalán.
A személyre szabott gyógyszerek hatékonysága előre is megbecsülhető
Ha a sejtjeinkben tárolt genetikai információt a könyvekhez hasonlítanánk, akkor azt mondhatjuk, hogy minden egyes sejtünkbe körülbelül 8000 kötetnek megfelelő szöveg van belekódolva. A szervezetünkbe bekerülő gyógyszerek különféle anyagcsereutakon keresztül bomlanak le, és fontos tudnunk, hogy ezekben az anyagcsereutakban is különbözhetünk egymástól. Ez természetesen azt is befolyásolni fogja, hogy miként bontjuk le a különféle gyógyszereket, és ezek mennyire lesznek hatékonyak a mi esetünkben. Egy szemléletes példa a fejfájás, amelyre nem létezik személyre szabott gyógyszer, így személyes tapasztalataink alapján csak az orvos tudja figyelembe venni, hogy melyik készítményt érdemes felírnia nekünk. A személyre szabott rákgyógyszerek alkalmazásakor ezzel szemben diagnosztikai eszközökkel előre is megbecsülhető a készítmények hatékonysága.
Egy jó gyógyszer az emberek 70-80%-ára hat, 20-30% viszont nem lesz fogékony a készítményre. A személyre szabott gyógyszerek épp ebben fognak különbséget jelenteni a hagyományos szerekhez képest: ha valakinél jelen van egy bizonyos génmutáció, annál megmondható, hogy biztosan nem lesz hatékony egy szer, ha viszont ez a mutáció hiányzik, akkor előre is meg lehet becsülni, hogy mekkora eséllyel lesz hatékony a személyre szabott gyógyszer. Minél több biológiai jelzőmolekula (például sejtfelszíni receptor, azaz fehérje) vagy a receptorok termelődéséért felelős DNS-szakasz lesz ismert egy-egy rákbetegség és vagy célzott rákgyógyszer esetén, annál nagyobb biztonsággal lehet majd megmondani, hogy mennyire lesz hatásos egy adott készítmény. (Ezeket nevezik biomarkereknek, amelyek a fehérjék esetében egyben a gyógyszerek célpontjait is jelenthetik. Megjegyzendő, hogy ez a fogalom azonban nem azonos a tumormarkerek fogalmával, hiszen ebben az esetben a daganatos betegségek jelenlétét jelző anyagokról van szó.)
A hagyományos (kemoterápiás) rákgyógyszerek esetén mindez a következőképp alakulhat:
- lesznek olyan szerek, amelyek egy adott személynél hatékonyak és nincs mellékhatásuk,
- lesznek olyan szerek is, amelyek hatékonyak ugyan, de alkalmazásuk (esetleg mérgező) mellékhatásokkal is jár,
- előfordulhat az is, hogy nem hatékony egy szer, és emellett még mellékhatásai is lennének,
- végül lehetnek olyan szerek, amelyeknek nincsenek ugyan mellékhatásai, de nem is hatékonyak.
Mindezek alapján tehát négy betegcsoport adódik, és a készítmény csak azok számára lesz igazán előnyös, akik az első csoportba tartoznak. Míg azonban a hagyományos szereknél sokszor csak a készítmény alkalmazását követően derül fény a hatékonyságra és az esetleges mellékhatásokra, addig a személyre szabott gyógyszereknél egy bizonyos valószínűséggel (vagy néha teljes biztonsággal) mindezt előre is meg lehet jósolni. A besoroláshoz molekuláris diagnosztikai (molekuláris patológiai) vizsgálatokra van szükség, amelyeket kötelezően el kell végezni még a készítmény alkalmazása előtt.
Egy érdekes adalék: a HER-2 pozitív emlődaganatok célzott kezelésére szolgáló gyógyszer fejlesztésével majdnem leálltak, mivel vizsgálatok kezdeti időszakában még nem volt ismert, hogy ez a készítmény nem minden emlődaganatos sejtre hat. Csak később derült ki, hogy a hatékonyság előfeltétele a HER-2-nek nevezett jelfogó molekulák (receptorok) fokozott mennyiségben történő megléte a daganatsejtek felszínén, ahová a gyógyszer képes bekötni, gátolva ezzel a receptorok daganatserkentő aktivitását.
A cikkben használt ábrák dr. Dank Magdolna előadásából származnak.
Tisztelt Olvasónk! Felhívjuk a figyelmét, hogy anyagaink tájékoztató és ismeretterjesztő jellegűek, így nem adhatnak választ minden olyan kérdésre, amely egy adott betegséggel vagy más témával kapcsolatban felmerülhet, és főképp nem pótolhatják az orvosokkal, gyógyszerészekkel vagy más egészségügyi szakemberekkel való személyes találkozást, beszélgetést és gondos kivizsgálást.
