Úton a krónikus limfoid leukémia legyőzéséhez

Dr. Kiss Richárd, MTA-SE Molekuláris Onkohematológia Kutatócsoport 2017. augusztus 31.
Megosztás:

A krónikus limfoid leukémia (CLL) a leggyakoribb vérképzőszervi rosszindulatú betegség, a legtöbb új beteg azonban korábban nem hallott róla. A betegség neve ijesztő, a leukémia szó hallatán a legtöbben a legrosszabbra gondolnak, a CLL esetében viszont egy változatos betegségről van szó, ami az esetek nagyobb részében lassú lefolyású, sok esetben egyáltalán nem is igényel kezelést. A betegségnek azonban két arca van, van egy másik, agresszívabb forma is, de a CLL egyre alaposabb megismerésének hála olyan újabb kezelések jelentek meg, melyek segítségével az agresszív CLL-lel szemben is sikeresen vehetjük fel a harcot.

A leukémiák a fehérvérsejtek daganatos betegségei, ezen sejtek vérben való felszaporodásával járnak (leukémia=fehérvérűség). Limfoid leukémiák esetében a fehérvérsejtek közül a limfociták érintettek, a krónikus jelző pedig a betegség idültségére, lassú lefolyására utal. A CLL egy B-sejtes betegség, vagyis a B limfociták kóros elszaporodásával jár, mely sejtek normálisan az immunrendszer tagjai, az úgynevezett humorális védekezésért felelnek, vagyis egy kórokozó észlelése esetén aktiválódnak, és antitesteket kezdenek termelni, melyekkel megjelölik az általuk felismert kórokozókat, hogy a többi immunsejt elpusztíthassa őket. CLL-ben ezek a sejtek normális funkciójukat nem látják el, viszont korlátlanul szaporodnak, kezdetben a vérben jelennek meg nagy számban, később a csontvelőt is beszűrik, kiszorítva onnan a normális vérképzést, ezzel vérszegénységet, vérzékenységet okozva. Ezen felül megjelennek a másodlagos nyirokszervekben is, mint a nyirokcsomók, vagy a lép, melynek hatására ezek megnagyobbodnak. Gyakran csupán a magas fehérvérsejtszámból venni észre a betegséget, és nem is igényel semmiféle kezelést, azonban ha a betegség előre halad, súlyosabb tünetek jelennek meg, meg kell kezdeni a terápiát.

A CLL kezelésében sokáig a kemoterápia volt az egyeduralkodó, amelyhez később társult az úgynevezett monoklonális antitest kezelés, mely lényegében épp olyan antitestekből áll, melyeket az egészséges B-sejteknek is termelnek, ám ezek a CLL kezelése során használt fehérjék nem kórokozókhoz, hanem a B-sejtek, így a CLL felszínén is megtalálható CD20 nevű molekulákhoz kötődnek, ezzel támadva a betegséget. Mára az anti-CD20 antitesten kívül egyéb monoklonális antitest kezelések is elérhetőek, melyeket kemoterápiával kombinálva kemo-immuno terápiának hívunk, és alkalmazásukkal a kezelést igénylő esetek egy részében a betegség akár teljes visszaszorulását, a komplett remissziót is lehetséges elérni.

Bizonyos esetekben azonban a terápia nem elég hatékony, vagyis rezisztencia lép fel, vagy a CLL visszatér, a betegség relabál. Ennek a jelenségnek a hátterében az úgynevezett klonális szelekció folyamata áll, melyet az elmúlt évek kutatásai fedtek fel, és részletei ma is vizsgálat tárgyát képezik. A CLL-ben használatos kemoterápiára kialakult rezisztenciáért az esetek nagy részében a TP53 nevű fehérje nem megfelelő működése áll. A TP53-at úgy is hívják, mint a genom őrzője, mely a génállományt figyeli, és ha javíthatatlan hibát talál, elpusztítja az adott sejtet. CLL esetében a konvencionális kemoterápiák ezen a mechanizmuson keresztül hatnak, töréseket okoznak a leukémiás sejtek DNS-ében, mely a TP53 aktiválódásán keresztül végül az adott sejt halálához vezet. Sajnos azonban a leukémiás sejtek nagyon változatosak, és ezek között a sejtek között kezdetben ugyan kis számban, de jelen lehetnek olyan sejtek is, melyekben a TP53 nem működik megfelelően génmutáció, vagy azon kromoszóma elvesztése miatt, melyen a TP53 található. Ezen mutációt és deléciót összefoglalóan TP53 defektusnak nevezzük. Kezdetben ezen eltérést hordozó sejtek alacsony számban vannak jelen, azonban a kemoterápia egy szelekciós nyomást helyez a CLL-es sejtpopulációra, és így a TP53 defektust hordozó sejtek túlélési előnybe kerülnek a többi leukémiás sejttel szemben, elszaporodnak, és ez a betegség kiújulásához vezet, ezt a folyamatot nevezzük klonális szelekciónak.

Ennek a folyamatnak a megértése az új generációs szekvenálás elterjedése révén vált lehetővé, melynek segítségével rendkívül nagy érzékenységgel tudunk mutációkat azonosítani, akár olyanokat, amelyek csak a többmilliós leukémiás sejtállomány csupán néhány sejtjében vannak jelen, így ennek a módszernek a segítségével követni lehet, hogy a kezelés során mely szubklónok szaporodnak el, és a bennük hordozott genetikai eltérésekből következtethetünk, hogy a kezelés sikertelensége mögött milyen mechanizmus áll.

Mindennek a jelentőségét CLL-ben az adja, hogy a kezelés előtt szubklonális TP53 mutáció előre jelzi a kemoterápia kudarcát. Az elmúlt évtizedek gyógyszerfejlesztéseinek hála azonban ilyen helyzetben sem vagyunk fegyvertelenek. A különböző molekuláris biológiai kutatások nem csak új vizsgálható markereket, hanem gyógyszer támadáspontokat is adtak nekünk. Egyik ilyen támadáspont CLL-ben a Bruton Tirozin Kináz (BTK), mely a CLL-es sejtekben aktív B-sejt receptor jelátviteli útvonalban játszik fontos szerepet, és küld növekedési, túlélési szignálokat a sejtnek. Ma már van lehetőség ezt a fehérjét célzottan gátolni, ezeket a gyógyszereket hívjuk BTK-gátlóknak, melyek az agresszív CLL kezelésében korábban sosem látott sikereket hoztak. A CLL miatt megnagyobbodott nyirokcsomók, vagy a megnagyobbodott lép a BTK gátló gyógyszer hatására hetek, vagy akár napok alatt megkisebbednek, rendeződik a vérkép, megszűnnek a CLL tünetei. Ez a kezelés már nem csupán a megelőző kemoterápia sikertelensége esetén alkalmazható, hanem TP53 defektust hordozó magas rizikójú CLL esetében is, ahol ezen eltérés kimutatásával meg tudjuk jósolni, hogy a hagyományos kemo-immunoterápia úgysem lesz hatékony, így akár elsővonalbeli kezelésként is használható. A BTK gátló gyógyszer, illetve az elsővonalbeli alkalmazáshoz szükséges TP53 vizsgálat minden CLL-es beteg számára elérhető Magyarországon.

A BTK gátlás nemcsak a betegség gyors, hanem tartós visszahúzódását is okozza, klinikai tanulmányok szerint a korábbi kezelés kudarcát követően alkalmazva a betegek ž élt legalább 26 hónapot a betegség súlyosbodása nélkül. Sajnos azonban a CLL mindig tartogat új és új trükköket a tarsolyában, és így a BTK gátlásra is megjelenhet a rezisztencia, eddigi ismereteink szerint két mechanizmus segítségével: vagy egy mutáció következtében megváltozik a BTK fehérje, így a gátlószer nem képes többé a célfehérjéhez kötődni, és kifejteni hatását, vagy egy a B-sejt receptor jelátviteli láncban a BTK után következő fehérje szerez funkciónyerő mutációt, vagyis anélkül is küld túlélési szignált a leukémiás sejtnek, hogy a BTK aktiválná, és így a gátlás hatását veszíti. A CLL biológiájának egyre alaposabb megértése révén azonban erre az esetre is van már fegyver a kezünkben, ez pedig a CLL-ben nagyon gyakran nem megfelelően működő apoptózis helyreállítása. Az apoptózis nem más, mint programozott sejthalál, mely minden egészséges sejt alapvető képessége. Daganatos betegség esetében azonban a sejtosztódás és az apoptózis egyensúly felborul az előbbi javára. Az apoptózis szabályozásának egyik kulcs molekulája a Bcl-2, mely CLL-ben túlságosan aktív. Ezen fehérje gátlásával visszaáll a normális állapot, a CLL-es sejtekben újra normálisan működik a programozott sejthalál, így a betegség végső soron visszahúzódik. Bcl-2 gátlószer Magyarországon jelenleg egyedi elbírálás alapján kérvényezhető.

A fenti példák jól mutatják, hogy a kutatás, kezdve biológiai alapkutatással a gyógyszerek hatásosságát vizsgáló klinikai tanulmányokig, végső soron olyan eszközöket adnak kezünkbe, melyekkel sikeresen vehetjük fel a harcot a daganatos betegségekkel szemben. Ennek a folyamatnak a jelentősége egy betegségben sem elhanyagolható, a CLL azonban a leggyakoribb felnőttkori leukémia, 100 000 lakosra évente 4-5 új beteg jut, és mivel főleg az idősek betegsége a várható előfordulási gyakoriság csak növekedni fog. A daganatos betegségek, mint a CLL, azonban nem csak az egyént érintik, hanem kihatással vannak a betegek családjára, rokonaira, átlagosan egy új daganatos betegség diagnózisa 5-10 ember életére van komoly hatással. Mindezeket figyelembe véve beláthatjuk, hogy egy-egy új kezelés megjelenése, és az azokat lehetővé tévő vizsgálatok elterjedése felbecsülhetetlen pozitív hatással bír. A CLL esetében már elindultunk ezen az úton, ám ennek a történetnek még koránt sincs vége.

Tisztelt Olvasónk! Felhívjuk a figyelmét, hogy anyagaink tájékoztató és ismeretterjesztő jellegűek, így nem adhatnak választ minden olyan kérdésre, amely egy adott betegséggel vagy más témával kapcsolatban felmerülhet, és főképp nem pótolhatják az orvosokkal, gyógyszerészekkel vagy más egészségügyi szakemberekkel való személyes találkozást, beszélgetést és gondos kivizsgálást.

Hírek az Avemarról:

Ajánló