Krónikus mieloid leukémia (CML)

Mi a krónikus mieloid leukémia (CML)?

A fehérvérűség (leukémia) a csontvelő éretlen vérképző sejtjeinek rákos elfajulása következtében alakul ki. A daganatossá vált sejtek felszaporodnak, és a legtöbbször a vérben is megjelennek. A leukémiának két fő típusát, az úgynevezett mieloid és limfoid formáját különítik el. A fehérvérsejtek a csontvelő őssejtjeiből keletkeznek, az elkülönítés pedig az alapján történik, hogy a rákos elfajulás a mieloid vagy a limfoid típusú őssejteket érintette-e.

A leukémiának egy további felosztása is létezik az alapján, hogy a megbetegedés milyen gyorsan lép fel és milyen gyorsan zajlik le. Eszerint is kétféle típust különböztetünk meg, az akut és a krónikus leukémiát. Az akut forma általában sokkal gyorsabban zajlik le, mint a krónikus típus. A krónikus mieloid leukémia tehát olyan fehérvérűséget jelent, amely krónikus (lassabb) lefolyású, és a fehérvérsejteket létrehozó őssejtek mieloid típusát érinti. A betegséget - a daganat angol elnevezéséből, Chronic Myeloid Leukemia - CML-ként szokás rövidíteni.

A leukémiának 3 további típusa ismert, ezekről a leukémia háttéranyagunkban olvashatnak bővebben.

A CML előfordulása

A CML egy viszonylag ritka ráktípus. 100 000 emberből világszerte és évente egy-két új esetet diagnosztizálnak. A CML általában a középkorú és az idősebb korosztályt érinti: a betegség diagnózisának átlagos életkora az 55 és a 60 év közé esik. A CML ennek ellenére a gyermekeknél és a fiatalabb generációban is előfordulhat: az összes eset nagyjából 2 százalékát diagnosztizálják gyermekeknél. A CML valamivel gyakrabban érinti a férfiakat, mint a nőket, ennek azonban egyelőre nem ismertek az okai.

A CML tünetei

A CML előrehaladása általában igen lassú, ezért a korai stádiumban nehéz felismerni. Ez sokszor csak véletlenül történik meg, olyankor, ha a betegnél más okból végeznek vérvizsgálatot (négyből átlagosan egy betegre jellemző, hogy a betegség hosszabb időn keresztül semmilyen tünetet sem okoz). A CML jellemző tüneteit a nagyszámú kóros fehérvérsejt jelenléte és a normális vérsejtek csökkent ütemű termelődése okozza. A CML tünetei eleinte enyhék, és csak később, a betegség előrehaladásával válnak súlyosabbá.

A CML egyszerű influenzaszerű tünetekkel is kezdődhet. Sajnos a többi tünet sem kifejezetten csak a CML-re jellemző, így a legtöbb esetben ezeket más kórképek okozzák. A CML-re az alábbi tünetek a jellemzőek:

• Hasi panaszok, amelyek a lép gyulladása és megnagyobbodása miatt jelenhetnek meg
• El nem múló fáradtság, ami a vörösvérsejtek alacsony száma miatt alakul ki
• Testsúlycsökkenés, étvágytalanság
• Fejfájás és látászavarok
• Éjszakai izzadás és láz (a betegség korai fázisában ez nem jellemző)
• Csontfájdalom
• Férfiaknál fájdalmas merevedés, amely később sem szűnik meg

A CML jellemzően a krónikus fázissal kezdődik, majd ahogy a betegség előrehaladása felgyorsul, fokozatosan akuttá válhat (ezt nevezik felgyorsult fázisnak). A CML legutolsó fázisa az úgynevezett blasztos krízis, amely már súlyos tüneteket okoz. Szerencsés esetben azonban még ez is kezelhető lehet.

A CML kialakulásának kockázati tényezői

Tipikus, csak a CML-hez rendelhető kockázati faktorok nincsenek, néhány tényező azonban kismértékben növelheti a betegség kialakulásának kockázatát. Ilyen például az életkor: ahogy idősödünk, kissé növekszik a CML megjelenésének esélye. Mivel egy ritka ráktípusról van szó, ez a kockázatnövekedés igen enyhe.

Ha egy másik ráktípus jelenléte miatt korábban már kaptunk sugárkezelést, akkor szintén növekedhet a CML kockázata. Itt is csak enyhe kockázatnövekedésről van szó.

Ha valakinek legyengült az immunrendszere - például szervátültetésen esett át vagy HIV-fertőzötté vált - akkor szintén nagyobb eséllyel alakulhat ki a betegség. A bél hosszú időn át tartó gyulladása (fekélyes vastagbélgyulladás) szintén növeli a CML megjelenésének esélyét. Egy további, igen enyhe kockázatnövelő tényező a jelentős túlsúly megléte.

A CML szűrése

A CML korai felismerésére nem létezik népegészségügyi szűrőprogram. Ennek oka, hogy maga a leukémia sem egy gyakori megbetegedés, a CML pedig különösen nem az. Szűrőprogramot kizárólag abban az esetben lehetne a CML-re is bevezetni, ha a teszt egyszerű, gyors és olcsón kivitelezhető lenne, ilyen azonban jelenleg nem létezik.

A CML szűrése abban az esetben lehetne költséghatékonyan is kivitelezhető, ha eleve csak azokat tesztelnék, akiknél genetikai okokból magasabb eséllyel jelenhet meg a betegség. Jelenleg azonban még nem lehet előre megmondani, hogy pontosan kik tartoznak a magasabb kockázatú csoportba. Az úgynevezett Philadelphia-kromoszóma hibája ismert ugyan a CML-es betegeknél, ez azonban önmagában nem nevezhető kockázati tényezőnek: a kromoszóma-eltérés nem örökölhető, és a gyermekeinknek sem adhatjuk tovább. A betegséget egy kromoszóma-átrendeződéssel járó mutáció megjelenése okozza, amely azonban minden előzmény nélkül kialakulhat (részletesen lásd lejjebb, a CML genetikai okainál).

A CML diagnosztikája

Az első vizsgálat legtöbbször a háziorvosnál zajlik, aki különféle okokból vérvizsgálatot javasolhat - a CML-re sokszor ezt követően derül fény. Ha felmerül a krónikus mieloid leukémia gyanúja, háziorvosunk hematológus szakemberhez irányít minket. A speciálisabb tesztek elvégzésére itt kerül sor. Ezek között szerepel az ismételt vérvétel, a csontvelő-mintavétel, továbbá a röntgenes és ultrahangos vizsgálat. A betegségre jellemző kromoszóma-eltérést a betegek nagyjából 95%-ánál lehet kimutatni a csontvelőből vett sejteken.

A CML genetikai okai

A CML genetikai okai ma már igen jól ismertek. A 22-es kromoszóma hossza a CML-es betegeknél lerövidül, amelyet ebben a formájában Philadelphia-kromoszómának neveznek. (Az elnevezés onnan származik, hogy a genetikai rendellenességet elsőként Philadelphiában írták le, 1960-ban).

A 22-es kromoszóma azáltal rövidül le, hogy genetikai anyagának egy része átkerül a 9-es kromoszómára, amely így meghosszabbodik. Emellett egy másik változás is lezajlik: nem csak a 22-es kromoszóma ad DNS-t a 9-es kromoszómának, hanem a 9-es is a 22-esnek. A csere során a 9-es kromoszóma "Abl" jelzésű szakasza kerül át a 22-es kromoszómára, méghozzá a "Bcr" jelzésű szakasz alá (genetikai szaknyelven ezt nevezik transzlokációnak, lásd az alábbi ábrán).

A Philadelphia kromoszóma kialakulása - a kromoszóma-átrendeződés a 9-es és a 22-es kromoszóma között megy végbe. Philadelphia kromoszómának a megrövidült 22-es kromoszómát nevezik. Ez a hiba a felelős a CML kialakulásáért, a mutáció miatt ugyanis rendellenes tirozin-kináz enzim kezd termelődni.

A problémát a 22-es kromoszómán így létrejött DNS-szakasz okozza, amelyet a "Bcr-Abl" elnevezéssel jelölnek. A 22-es kromoszóma megváltozott szakasza ugyanis egy rendellenesen működő enzimet hoz létre (Bcr-Abl tirozin-kináz), amely folyamatosan arra serkenti a szervezetet, hogy mieloid típusú fehérvérsejt-előalakokat termeljen.

Ezen alapul a betegség célzott kezelése is, amelynek során kifejezetten a meghibásodott enzimet gátolják tirozin-kináz gátló szerekkel.

A CML modern kezelése

A CML-t korábban kemoterápiával, interferon-kezeléssel, illetve csontvelő-átültetéssel kezelték. Külföldön 2001-ben, hazánkban pedig 2002-ben törzskönyvezték az első olyan szert, amellyel már célzottan (a hibás enzim gátlásával) kezelhetőek a betegek. Az enzimgátló hatóanyag megjelenése radikálisan megváltoztatta a CML kezelésének menetét.
A gyógyszer a 22-es kromoszóma hibája miatt abnormális formában termelődő tirozin-kináz enzimre hat. A terápia fő célja, hogy a csontvelőből sikerüljön eltüntetni azokat a sejteket, amelyek a mutáción átesett 22-es kromoszómát hordozzák. Ha ez sikerül, akkor beszélünk teljes citogenetikai válaszról (complete cytogenetic response; CCR). A betegség ilyenkor maradvány, idegen szóval reziduális formában lehet jelen, amit viszont kizárólag molekuláris vizsgálatokkal lehet kimutatni. Erre az állapotra vezettek be egy új kifejezést, a teljes molekuláris remissziót, angolul Major Molecular Remission; MMR.

A célzott terápia sikeressége azon mérhető le, hogy megjelenik-e a teljes citogenetikai válasz, kialakul-e a teljes molekuláris remisszió, és kitolódik-e a beteg tünetmentes túlélése. A molekuláris vizsgálatok elvégzéséhez a megfelelő felszereltségű laborokra is szükség van, ami már hazánkban is rendelkezésre áll (lásd korábbi anyagunkat: Egyedülálló betegregiszter készül a krónikus myeloid leukémiában szenvedőknek).
Véglegesen sajnos még a célzott terápiák sem gyógyítják meg a betegeket, segítségükkel azonban kontrollálhatóak a CML tünetei, lecsökkenthető a kóros fehérvérsejtszám, és megelőzhető a betegség végső fázisba történő előrehaladása. Az egyik, hosszú távon végzett klinikai vizsgálat szerint az elsővonalbeli célzott kezeléssel a betegek 86%-a (vagyis tízből átlagosan kilenc beteg) maradt életben hét évvel azután, hogy megkezdték nála a kezelést. Egy másik vizsgálat azt is kimutatta, hogy az elsővonalbeli célzott kezelésben részesülő betegek 87%-ánál sikerült elérni a teljes citogenetikai választ.

Az Európai Leukémia Hálózat (European LeukemiaNet) szakemberei - a fenti eredmények alapján - ma már általánosan javasolják, hogy a betegség állapotmonitorozása ne az egyszerű tünetmentesség, hanem a teljes citogenetikai válasz és a molekuláris remisszió együttes igazolása alapján történjen.

Milyen adagban javasolt a célzott szer és kialakulhat-e rezisztencia?

A frissen felfedezett CML betegek 65-70%-ánál napi 400 milligramm célzott hatóanyag szedése javasolt. Amennyiben a kezelés kezdete után a vérkép, valamint a citogenetikai és a molekuláris vizsgálatok eredményei is a várt módon alakulnak, akkor nincs ok a gyógyszer napi adagolásának megváltoztatására. A felgyorsult vagy a blasztos fázis megjelenési esélye ebben az esetben mindössze néhány százalékos marad.

Sajnos az is előfordulhat - a betegek körülbelül 35-40%-ánál - hogy a páciens rezisztenssé válik a nála addig hatékonyan működő célzott kezelésre. A gyakoribb eset, hogy a rezisztencia egy hosszabb vagy rövidebb, de sikeresnek mondható kezelési időszak után alakul ki. A sikertelenségre a vérkép, illetve a már említett citogenetikai és molekuláris genetikai vizsgálatok hívják fel a figyelmet (a Philadelphia-kromoszómát hordozó sejtek ekkor újra megjelennek a csontvelőben).

A kezelés eredménytelensége esetén kétféle lehetőség adódik. Az egyik, hogy emelt dózisban adják tovább az eredeti hatóanyagot (erre általában a terápia részleges kudarca esetén szokott sor kerülni). A másik lehetőség, hogy gyógyszert váltanak. Jelenleg ugyanis már újabb típusú célzott szerek is elérhetőek, amelyek szintén képesek a hibás enzim gátlására. A megváltoztatott kezelések 4-5 éves utánkövetési eredményei azt mutatják, hogy az újabb típusú gyógyszerek a rezisztenssé vált betegek jelentős hányadában képesek az eredeti siker helyreállítására.

Elsővonalbeli kezelésként egyelőre mindig a 2002-ben törzskönyvezett gyógyszert adják. Váltásra egyedül abban az esetben kerülhet sor, ha egy betegnél ez már nem tekinthető hatékonynak. A kezelés megváltoztatásában (dózisemelés vagy újabb gyógyszer, illetve az újabb gyógyszerek közül melyik) minden esetben a kezelőorvos dönt.