A klinikai vizsgálatok szerepe a daganatos betegek kezelésében

Az új onkológiai gyógyszerek törzskönyvezésének alapvető feltételei, hogy kellően bizonyított legyen a készítmény hatékonysága, emellett biztonságos - mérgező hatásoktól mentes - legyen a gyógyszer alkalmazása. Ezen feltételek garantálására szolgálnak a klinikai vizsgálatok, amelyek eredményeit minden új gyógyszer törzskönyvezése előtt be kell nyújtani a gyógyszer-engedélyező hatóságoknak.

Az USA-ban az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóság (Food and Drug Anministration; FDA), Európában pedig az Európai Gyógyszerügyi Hatóság (European Medicines Agency; EMEA) engedélyezési eljárásai garantálják, hogy csak olyan gyógyszerek kerülhessenek törzskönyvezésre, amelyek a klinikai vizsgálatok minden kritériumának megfelelnek. Hazánkban a GYEMSZI részeként működő Országos Gyógyszerészeti Intézet (OGYI) végzi a gyógyszerek hazai törzskönyvezésével kapcsolatos feladatokat.

"A gyógyszer-engedélyezési hatóságok nagyon szigorúan ellenőrzik, hogy a törzskönyveztetni kívánt gyógyszer klinikai vizsgálatai a szükséges kritériumok szerint zajlottak-e, emellett a megfelelő módon vannak-e dokumentálva az eredmények. Mindennapi klinikai alkalmazásba így csakis abban az esetben kerülhet egy gyógyszer, ha biztonságossága és hatékonysága valóban megfelelően bizonyított" - mondta az onkológiai intézetben tartott előadásán dr. Rosta András, az "A" Belgyógyászati Onkológiai Osztály főorvosa.

Milyen feltételek biztosítják a klinikai vizsgálatok hitelességét?

"Jól tervezett, klinikailag megfelelő célokat előre kitűző, betegközpontú klinikai vizsgálatokat kell végezni" - mondta dr. Rosta, majd részletesen ismertette, hogy pontosan mit is értünk ilyen vizsgálatok alatt. A klinikai vizsgálatoknak először is meg kell felelniük bizonyos etikai követelményeknek. Itt az a legfontosabb, hogy a vizsgálatban alkalmazott szer ne ártson a betegeknek. Ennek lehetőségét persze sosem lehet kizárni, de éppen azért ellenőrzik szigorúan ezeket a vizsgálatokat, hogy mindig időben közbe lehessen avatkozni, ha a biztonságossággal kapcsolatban probléma merülne fel. A klinikai vizsgálatoknak ezen kívül a megfelelő, előre meghatározott tudományos keretek között kell zajlania. Ez azt jelenti, hogy a vizsgálatnak olyan felépítésűnek kell lennie, hogy az eredmények tudományos módszerekkel ellenőrizhető és megismételhető módon adjanak választ egy-egy orvosi kérdésre.

A vizsgálatoknak határozott célokkal és végpontokkal is rendelkezniük kell. Ezeket előre meghatározzák, vagyis sosem a vizsgálat közben derül ki, hogy milyen eredményeket szeretnének elérni egy adott készítmény alkalmazásával. Pontosan le kell írni azt a statisztikai módszert is, amellyel aztán kiértékelik a kapott eredményeket. Minden esetben ki kell mutatni egy bizonyos fokú különbséget egy hagyományosan használt, illetve az újonnan alkalmazni kívánt terápia hatékonyságában. A különbség kimutatásához szükséges minimális betegszámot szintén előre kell definiálni. Végül fontos, hogy mindig homogén betegcsoportokat kell kialakítani. Egy betegcsoport akkor homogén, ha az ide besorolt betegek tulajdonságai azonosak. Így például egy adjuváns - a műtéti beavatkozást követően, daganatmentes betegeknek adott - kemoterápiás vizsgálatban nem lehetnek olyan páciensek, akik előrehaladott stádiumú rákban szenvednek. A homogén betegcsoportok azáltal biztosíthatóak, ha a vizsgálat előre meghatározott beválasztási és kizárási kritériumokkal rendelkezik.

Egy további fontos elem az előzetes rizikóbecslés. Minden gyógyszer rendelkezik mellékhatásokkal, és előfordulhatnak mérgező, toxikus hatások is. Emiatt mindig előre meg kell becsülni a várható előnyök és a veszélyek arányát, melyek közül az elvárt előnynek meg kell haladnia a várt veszélyek nagyságát (ez az úgynevezett haszon/kockázat arány, angol kifejezéssel risk/benefit ratio). Végül, minden klinikai vizsgálatban meg kell határozni a végpontokat. Az onkológiai vizsgálatokban végpont lehet például a teljes túlélés (Overall Survival; OS), ami azt mutatja meg, hogy átlagosan mennyivel nő a betegek túlélése az újonnan alkalmazott kezelés hatására. Végpont lehet a progressziómentes túlélés (Progression-Free Survival; PFS) is, ami azt jelenti, hogy mennyi idő telik el a kezelést követően úgy, hogy nem jelentkezik tumorkiújulás, vagyis a beteg daganatmentes marad. Egy másik mérőszám a betegségmentes túlélés (Disease-Free Survival; DFS) fogalma, ezen kívül mérhető a tumorválasz is, például különféle képalkotó módszerekkel. Az utóbbi időben előtérbe kerültek továbbá azok a vizsgálatok, ahol a tünetek, illetve az életminőség javulását tekintik a terápia fő hatékonyságjelzőjének.

A klinikai vizsgálatok fázisai

A humán klinikai vizsgálatokat minden esetben megelőzik a preklinikai vizsgálatok. Ezekben olyan vegyületeket vizsgálnak, amelyekről a kutatólaborok korábban már kimutatták, hogy előnyösen be tud avatkozni a daganatok patomechanizmusában kulcsszerepet játszó folyamatokba. Az in vitro vizsgálatok során daganatos szövettenyészeteken tesztelik, hogy a gyógyszerjelölt molekula milyen hatást gyakorol a ráksejtekre. Többféle szövettenyészet is létezik, amelyekben kötelező elvégezni ezeket a vizsgálatokat.

Ezt követik az in vivo, vagyis az élő szervezeten belüli, állatmodellek segítségével végzett vizsgálatok. Ezek egyaránt történhetnek egereken, patkányokon, vagy akár majmokon is. Itt kerül meghatározásra a szer toxicitása. Megmérik, hogy mekkora az a dózis, ami még megfelelően tolerálható az állatok számára, mi az a mennyiség, ami már halálos, és mi az, ami a megfelelő hatékonysághoz minimálisan szükséges. A szer ürülési mechanizmusát szintén felderítik, például a bomlás során inkább a májon vagy a vesén keresztül távozik-e a szervezet anyagcsere-folyamataiból.

Az első fázisú, immár embereken végzett klinikai vizsgálat célja az emberek által tolerálható dózisnak és a szer toxicitásának, vagyis a nem kívánt mellékhatásoknak a meghatározása. A beadható gyógyszer-mennyiséget az állatkísérletekben használt adagok töredékével kezdik, majd fokozatosan növelik a mennyiséget, egy bizonyos felső szintig. Az első fázisú onkológiai vizsgálatokban általában előrehaladott stádiumú daganatos betegek vesznek részt, kis számban, és egyszerre mindig csak egy beteget kezelnek a gyógyszerjelölt molekulával. A fázis I. vizsgálatokat mindig klinikai farmakológus szakember vezeti, és mindig jelen van olyan személyzet, aki probléma esetén azonnal végre tudja hajtani a szükséges életmentő beavatkozásokat. A fázis I. vizsgálatokban résztvevő betegek anyagi térítésben részesülnek a részvétel ellenszolgáltatásaként.

A második fázisú vizsgálatokban a gyógyszerjelölt molekula hatékonyságának megállapítása zajlik azzal a dózismennyiséggel, amely a fázis I. vizsgálatban került meghatározásra. A vizsgálat végpontjait itt már a betegek túlélési eredményei (teljes túlélés vagy progressziómentes túlélés, esetleg a daganatmentes túlélés) jelentik. Emellett újra megvizsgálják a tolerálhatóságot és a nem kívánt mellékhatásokat is. Természetesen ebben a fázisban is homogén betegcsoportra és a megfelelő statisztikai analízisre van szükség. A fázis II. vizsgálatokban általában 100-300 beteg vesz részt. Érdemes megemlíteni, hogy míg a fázis I. vizsgálatokban a tesztelt vegyületek 90%-a bukik meg, addig a fázis II. vizsgálatokban is csak a vizsgált molekulák 50%-a jut túl sikeresen.

Ezután már a vizsgálatok harmadik fázisa következik, amelyben az új gyógyszeres terápia hatásosságát hasonlítják össze azzal a kezelési móddal, amely addig a leghatásosabbnak bizonyult az adott rákbetegség terápiájában. Ekkor ismét felmérik, hogy mennyire tolerálható az új szer és milyen esetleges mellékhatások léphetnek fel. Itt a fázis II. vizsgálatoknál nagyobb betegszámmal zajlanak a kutatások: a résztvevők száma elérheti az ezres nagyságrendet is. Ezeket a vizsgálatokat emiatt általában nem is csak egy intézetben, hanem több orvosi centrumban végzik (úgynevezett multicentrikus vizsgálatok).

A fázis III. vizsgálatok objektivitását növeli, ha randomizálást, vagyis véletlenszerű betegbesorolást is végeznek. Ilyenkor teljesen véletlenszerű lesz, hogy ki kerül az újonnan vizsgált hatóanyagot alkalmazó, és ki a korábban már elterjedten alkalmazott gyógyszert kapó betegcsoportba. Előre meghatározott a randomizáció aránya is, így például ha egy nagyon ígéretes új kísérleti gyógyszerről van szó, akkor a randomizációs arány többnyire 2:1 lesz az újonnan tesztelt készítmény javára. A fázis III. vizsgálatokban tehát előfordul, hogy nem az új gyógyszert, hanem a régebb óta rendelkezésre álló készítményt fogja kapni a beteg. Amennyiben úgynevezett kettős-vak (double-blind) vizsgálatról van szó, akkor sem az orvos, sem pedig a beteg nem tudja, hogy ki milyen kezelésben részesül. Ezzel még tovább fokozható a klinikai vizsgálat objektivitása.

A klinikai vizsgálatok utolsó fázisa a négyes fázis, ekkor azonban már a gyógyszer-engedélyezési hatóságoktól zöld utat kapott, vagyis törzskönyvezett gyógyszerrel folyik a kutatás. A fázis IV. vizsgálatokat minden korábbinál nagyobb betegszámmal - több ezer beteg bevonásával - végzik, és rendszerint valamivel lazább kontrollal, mint az első három fázisban. A próbák célja, hogy a gyógyszer mindennapi klinikai alkalmazásáról további, jelentős mennyiségű információt gyűjtsenek. Ekkor ismét kiértékelésre kerül a gyógyszerrel elérhető pozitív eredmények, illetve a terápia negatívumainak egymáshoz viszonyított aránya. Bizonyos esetekben előfordul, hogy egy már törzskönyvezett gyógyszer indikációját visszavonják az adott ráktípusban, mert a fázis IV. vizsgálat alapján nagyobbnak bizonyulnak az új terápia kockázatai, mint azok a pozitív eredmények, amelyeket a készítmény biztosít. 

Milyen előnyökkel jár a klinikai vizsgálatokban való részvétel?

"A klinikai vizsgálatok során nagyon szigorúan ellenőrzik a betegeket. Ez egy nagyon fontos előny, hiszen számos alternatív rákkezelési módszerrel szemben itt teljesen biztonságosan kipróbálható egy gyógyulási reménnyel kecsegtető új terápia. A másik komoly előnye a klinikai vizsgálatokban való részvételnek, hogy a beteg olyan kezelési formákhoz juthat hozzá térítésmentesen, amelyekhez egyébként semmilyen más módon nem jutna hozzá. Az Országos Onkológiai Intézetben is számos klinikai vizsgálat zajlik, így a vizsgálatokhoz történő csatlakozás nálunk is lehetőséget biztosít a rákbetegek számára, hogy hozzáférjenek a lehető legújabb, de még kipróbálás alatt álló gyógyszerekhez" - mondta dr. Rosta, aki az Egészségügyi Tudományos Tanács Klinikai Farmakológiai Etikai Bizottságának tagjaként maga is részt vesz az újonnan induló klinikai vizsgálatok engedélyeztetésében.

Dr. Rosta egy konkrét példát is említ: az onkológiai intézet betegei 1996-ban már hozzáférhettek egy limfóma elleni új, monoklonális antitesthez, amelyet aztán csak 6-8 évvel később törzskönyveztek a világban és Európában. Erről a gyógyszerről kiderült, hogy 20%-kal - vagyis igen jelentős mértékben - növeli a terápiával elérhető eredményességet. "Van továbbá egy általános előnye is a klinikai vizsgálatokban való részvételnek, nevezetesen, hogy a beteg maga is hozzájárul ahhoz, hogy egy bizonyos típusú rákbetegség terápiás eredményei javuljanak" - mondta dr. Rosta.

A vizsgálatokban történő részvételnek természetesen nemcsak előnyei, hanem veszélyei is vannak - figyelmeztet a főorvos. "Mivel korábban még ki nem próbált terápiás módszerekről van szó, kevesebb a tapasztalat, kevesebbet tudunk a hatásmechanizmusról, és kevesebbet a szer toxicitásáról. A klinikai vizsgálatok szigorú kontrollja azonban minimalizálja ezeket a veszélyeket, így minden rákbetegnek csak tanácsolni tudom, hogy amennyiben indul a számára is megfelelőnek tűnő vizsgálat, vegyen részt benne" - fejezte be előadását dr. Rosta.

* * *

A fenti előadás az Országos Onkológiai Intézet Betegoktatási Programjának részeként hangzott el: a program célja, hogy minden rákbeteg és minden hozzátartozó a lehető legtöbb információhoz jusson az onkológiai szakterületek elismert orvosain keresztül. A betegoktatási program idén ősszel folytatódik, a részletes program az onkológiai intézet honlapján lesz elérhető. További részletes információk a programról a dr. Polgár Csabával készített interjúnkban olvashatóak: Ősszel folytatódik az Országos Onkológiai Intézet betegoktatási programja