Az immunterápiák hatékonysága is megjósolható molekuláris diagnosztikai vizsgálatokkal

A célzott daganatellenes kezelések szemlélete - ahová a modern immunonkológiai gyógyszereket is soroljuk - alapvető változáson megy átA célzott daganatellenes kezelések szemlélete - ahová a modern immunonkológiai gyógyszereket is soroljuk - alapvető változáson megy át
Illyés András 2019. március 7.
Megosztás:

Többféle molekuláris diagnosztikai vizsgálat is elérhető annak eldöntésére, hogy kiderüljön, hatékony lesz-e egy immunellenőrzőpont-gátló kezelés egy-egy betegnél, vagy sem. A PD-1 gátlók esetében például meg kell vizsgálni egyrészt a DNS hibajavítással összefüggő hibákat - mikroszatellita instabilitás jelenléte - valamint azt, hogy valóban a PD-1 ligandja, a PD-L1 fehérje aktivitása okozza-e a daganattal szembeni immunválasz létrejöttének elmaradását. Meghatározható továbbá az is, hogy megabázisonként mennyi mutáció fordul elő a kezelni kívánt daganatban, ami egy további prediktív marker annak eldöntéséhez, hogy a PD-1 gátló immunterápia hatékony lesz-e valakinél. Hazánkban, az Oncompass Medicine intézetében mindhárom molekuláris diagnosztikai vizsgálat elérhető.

"Az elmúlt két évben két jelentős esemény is történt a daganatellenes gyógyszerek alkalmazását tekintve: az amerikai gyógyszerengedélyeztetési hivatal, az FDA 2017 májusában elsőként engedélyezte egy immunterápiás gyógyszer bármilyen daganattípusban történő alkalmazását azokban az esetekben, amikor a daganatban jelen vannak bizonyos fajta genetikai eltérések. 2018 novemberében pedig az első olyan, hagyományos értelemben vett célzott daganatellenes gyógyszert is engedélyezte az FDA, amely bármilyen előrehaladott szolid tumorban alkalmazható, ha jelen van az NTRK génfúziója, ismert rezisztenciamutáció nélkül" - mondja dr. Peták István, az Oncompass Medicine tudományos igazgatója.

"Korábban ilyesmire nem volt példa, és ezek a döntések azt jelzik, hogy a célzott daganatellenes kezelések szemlélete - ahová a modern immunonkológiai gyógyszereket is soroljuk - alapvető változáson megy át. Az már eddig is alapkövetelmény volt, hogy jelen legyenek azok a genetikai eltérések, amelyek alapján előre meghatározható a gyógyszerek hatékonysága vagy hatástalansága: a hagyományos értelemben vett célzott kezeléseknél ezek a genetikai eltérések génmutációk, amelyek a gyógyszer célpontjait jelentik, az immunterápiáknál pedig ilyen eltérések a DNS hibajavításának zavarai, például a mikroszatellita instabilitás, amikor - szintén génmutációk miatt - megváltozik a DNS egyes ismétlődő szakaszainak hossza. Az viszont alapvető szemléletbeli újdonságot jelent, hogy egy célzott daganatellenes gyógyszer indikációjának meghatározásakor már egy adott genetikai eltérés daganatban való jelenléte legyen az elsődleges szempont, és nem a tumor szövettana vagy lokalizációja, ahogy korábban. Ezt nevezzük szövettantól, illetve lokalizációtól független gyógyszeres kezelésnek - angol kifejezéssel: tissue/site agnostic treatment - és egyértelműen ez az irány jelenti a célzott daganatellenes gyógyszerek engedélyeztetésének jövőjét."

A legújabb gyógyszerekkel már nem vaktában kezelik a daganatokat

"Egyre inkább értjük a daganatok kialakulása mögött álló oki tényezőket, vagyis azokat a mutációkat, amelyek miatt korlátlan osztódásnak indulhatnak a szervezet különféle sejttípusai. Az immunrendszer és a daganatok között lezajló kölcsönhatásokat szintén egyre jobban értjük, ezt mutatja azoknak a modern immunterápiás gyógyszereknek a sikere, amelyeket az úgynevezett immunellenőrzőpont-gátló fehérjék működésének megismerését követően sikerült kifejleszteni. A rosszindulatú sejtosztódás hátterében álló molekuláris folyamatok egyre pontosabb ismerete egyre inkább lehetővé teszi azt, hogy ne vaktában lövöldözzünk a daganatsejtekre, hanem pontosan azokat a mechanizmusokat célozzuk meg, amelyek miatt a daganatsejtek kialakultak és képessé váltak a korlátlan osztódásra, vagy amelyek miatt a daganatsejtek képesek rá, hogy kiiktassák az immunrendszer ellenük indított támadását" - mondja dr. Peták István.

A hagyományos értelemben vett célzott daganatellenes kezelések - vagyis amikor egy-egy mutáció miatt kialakuló, hibásan működő fehérje jelenti a terápia célpontját - legújabb mérföldkövét az NTRK gátló gyógyszer tumortípustól független engedélyezése jelenti.

"A kutatások kimutatták, hogy a tirozin-kináz fehérjéket kódoló NTRK gének más génekkel fuzionálhatnak, ami egy abnormális folyamat: ilyenkor olyan növekedési jelek alakulnak ki, amelyek elősegítik a sejtek rosszindulatú, korlátlan osztódását. Az NTRK génfúziók ugyan ritkán fordulnak elő, viszont többféle, a szervezet eltérő pontjain kialakuló tumortípusban jelen lehetnek: erre a génmutációra korábban nem létezett célzott kezelés, most viszont a daganat típusától függetlenül elkezdhető a terápia, ha a tumorban sikerül kimutatni az NTRK génfúzióit."

Az NTRK gátló hatékonyságát három klinikai vizsgálatban mérték fel olyanokban, akiknél jelen volt a génfúzió, nem fordul elő rezisztenciamutatáció, a daganat pedig áttétes vagy sebészeti úton eltávolíthatatlan volt, emellett semmilyen más kezelési alternatíva nem jött szóba.

"Az eltérő típusú szolid tumorok 75 százaléka reagált a kezelésre, és a kezelésre adott válasz az esetek több mint 70 százalékában legalább 6 hónapig tartott, csaknem 40 százalékban pedig az 1 évet is elérte, vagy akár meg is haladta. A kezelt daganatok között szerepelt a lágyrész szarkóma, a nyálmirigydaganat, a csecsemő- és gyermekkori fibroszarkóma, valamint a pajzsmirigy- és a tüdődaganat."

Precíziós onkológia: arra törekszünk, hogy mindig a biológiai okot próbáljuk meg kezelni

"Napjaink egyik fő kulcsszava a precíziós orvoslás, ezen belül pedig a precíziós onkológia, amely azt jelenti, hogy mindig az adott betegben közvetlenül megtalálható biológiai okot próbáljuk meg célzottan kezelni. A precíziós onkológia fogalmába korábban csak a mutációkkal kapcsolatos célzott kezeléseket értették bele, ma viszont már ide tartoznak a modern immunonkológiai kezelések is, amelyek az immunrendszer fékjeinek felszabadításával próbálják legyőzni a daganatokat. Ez is célzott kezelésnek tekinthető, hiszen egy konkrét molekuláris célpont - az immunsejtek felszínén található CTLA-4, illetve PD-1 vagy épp a daganatsejtek felszínén található PD-L1 fehérjék - működésébe avatkozunk bele monoklonális antitestek segítségével. Rengeteg új immunonkológiai gyógyszer áll fejlesztés alatt, több pedig már évek óta törzskönyvezett, sőt államilag finanszírozott formában Magyarországon is elérhető a betegek számára. Újdonság, hogy az NTRK gátlóhoz hasonlóan olyan immunterápiás gyógyszer is létezik már, amely szintén bármilyen daganatban alkalmazható azokban az esetekben, ha valóban a PD-1 fehérjéhez kötődő PD-L1 fehérje az oka annak, hogy nem jön létre a daganattal szembeni természetes immunválasz. Ez azokban az esetekben van így, ha a daganatnál jelen vannak a DNS hibajavítási mechanizmusaival összefüggő zavarok, az úgynevezett mismatch repair deficiencia (MMRd) vagy a mikroszatellita instabilitás (MSI). Ezeknek a jelenlétre molekuláris diagnosztikai vizsgálatokkal ellenőrizhető" - mondja a kutatóorvos.

Amellett, hogy molekuláris módszerekkel mind az MMRd, mind az MSI jelenléte kimutatható, génexpressziós vizsgálatokkal az immunválaszt gátló PD-L1 fehérje kellő mennyiségű jelenléte is igazolható. További lehetőség, hogy sokgénes vizsgálatokkal a tumorok mutációs terhe (Tumor Mutation Burden; TMB) is meghatározható: ez a mérőszám azt mutatja meg, hogy megabázisonként mennyi mutáció fordul elő az adott daganatban.

"Ennek a mérőszámnak a meghatározásához több megabázisnyi szekvenciaadat szükséges, ami a 600 génes vizsgálatunk keretein belül az Oncompass Medicine-nél is biztosítható. Ez az adat egy további prediktív marker annak eldöntéséhez, hogy a PD-1 gátló immunterápia hatékony lesz-e valakinél."

Milyen a daganatos betegek immunterápiákra adott válaszaránya?

Sajnos az immunonkológiai gyógyszerek sem hatnak mindenkinél, ahogy ez a mutációk következtében hibásan keletkező fehérjéket célzó gyógyszerek esetében is tapasztalható

"Mindkét esetben oki terápiákról beszélünk: ha nincs jelen a hibásan működő fehérje képződéséért felelős génmutáció, akkor nincs értelme célzott kezelést adni. Ugyanígy, az immunterápia is csak akkor lesz hatékony, ha a daganattal szembeni immunválasz elmaradásának hátterében a gátolni kívánt fehérje működése, és nem valamilyen más ok áll. Fontos információt jelent, ha biztosan meg tudjuk mondani, hogy valakinél egyáltalán nem érdemes ezeket a gyógyszereket alkalmazni, és egyértelműen a kemo- vagy a sugárterápia lesz a beteg számára a legjobb választás. Ezzel elkerülhető, hogy egy hatástalan kezelés következtében tovább romoljon a beteg állapota, esetleg még fel is gyorsuljon a daganat növekedése a nem adekvát kezelés miatt" - hangsúlyozza dr. Peták István.

Az immunterápiás kezelésekre nagy átlagban a daganatos betegek 20-30 százaléka reagál, abban a betegcsoportban pedig, ahol jelen van a mikroszatellita instabilitás, ott ez az arány 80 százalék körül mozog. "Érdekes megfigyelés, hogy az immunterápiás kezelések épp azokban a daganatokban mutatnak alacsonyabb hatékonyságot, ahol 'erős' irányító mutációk - például EGFR, HER2, ALK, c-MET - vannak jelen, és amelyek az irányító mutációk jelenléte miatt általában jól kezelhetőek a hibás fehérjetermékeket gátló célzott gyógyszerekkel. Azon daganatokban pedig, amelyek a hagyományos célzott gyógyszerekkel kevésbé kezelhetőek - mert nem egyetlen 'erős' mutáció hatását, hanem esetleg több mutáció kombinációját kell kikapcsolni - ott az immunterápiás gyógyszerek magasabb hatékonyságot mutatnak. Ide tartoznak például a KRAS vagy BRAF mutáns daganatok."

"Egyre jobb helyzetben vagyunk, hiszen a daganatokat immár kétféleképpen is célzottan tudjuk támadni, a megfelelő molekuláris diagnosztikai vizsgálatok elvégzésével pedig az is megmondható, hogy egy-egy betegnél a hagyományos célzott kezelés vagy az immunterápia alkalmazása lesz-e a célravezetőbb" - összegezte az elmúlt évek legfontosabb előrelépéseit dr. Peták István.

Újabb elnevezések: hogyan különítsük el egymástól a hagyományos célzott kezeléseket és az immunterápiákat?

Célzott kezelések alatt eddig jellemzően azokat a terápiákat értettük, ahol egy génmutáció miatt hibásan termelődő fehérje jelenti a gyógyszercélpontot, vagy épp a daganatos erek képződését gátolják a gyógyszerek. Az immunonkológiai kezelések azonban szintén célzottak, hiszen itt is meghatározott fehérjék gátlása zajlik: nevezhetnénk ezeket akár immuncélpont-terápiáknak is. "Idén, az Magyar Klinikai Onkológus Társaságának kongresszusán tartott előadásomban javasoltam egy új nomenklatúra bevezetését, amely szerint az irányító mutációkat célzó kezeléseket nevezhetnénk 'driver-gátlóknak', ezzel megkülönböztetve őket az immunterápiáktól." 

Miben segítenek Önnek az Oncompass Medicine szakemberei?

Az Oncompass Medicine molekuláris diagnosztikai laboratóriuma és információs központja az elmúlt több mint egy évtized genomikai kutatási eredményeit és molekuláris diagnosztikai módszereit alkalmazva igyekszik megtalálni a daganatos betegségben szenvedők számára az adott időpontban legmegfelelőbb kezelési lehetőségeket.

Ezek egyaránt lehetnek a hagyományosan alkalmazott kezelési módszerek - kemoterápia vagy sugárterápia - lehetnek azonban olyan célzott daganatellenes gyógyszerek is, amelyek kifejezetten az adott daganat kialakulásában oki szerepet játszó, meghibásodott génekre hatnak. Annak eldöntésére, hogy alkalmazható-e egy betegnél célzott kezelés, vagy épp ellenkezőleg, ez semmiképp nem javasolt a számára a megfelelő gyógyszercélpont hiánya miatt, molekuláris diagnosztikai vizsgálatokat végzünk.

Legújabb szolgáltatásunk keretében folyamatosan segítjük a betegek kezelésében résztvevő onkológusokat abban, hogy pácienseiket az aktuálisan elérhető legjobb kezelésben részesítsék: dinamikus döntéstámogatási rendszerünk többek között arról nyújt információt, hogy terápiaváltás esetén, abban az adott pillanatban milyen célzott kezeléssel kapcsolatban áll rendelkezésre a legtöbb információ a következő terápiás vonalban.

A hozzánk forduló és akár 5 éven át is kísért betegeink így egészen biztosak lehetnek abban, hogy ott és akkor a számukra legmegfelelőbb kezelést kapják, a döntés meghozatala ugyanis a páciens molekuláris diagnosztikai profiljának és a célzott kezelésekről rendelkezésre álló összes orvosi adat részletes informatikai elemzése alapján történik.

(X)

Tisztelt Olvasónk! Felhívjuk a figyelmét, hogy anyagaink tájékoztató és ismeretterjesztő jellegűek, így nem adhatnak választ minden olyan kérdésre, amely egy adott betegséggel vagy más témával kapcsolatban felmerülhet, és főképp nem pótolhatják az orvosokkal, gyógyszerészekkel vagy más egészségügyi szakemberekkel való személyes találkozást, beszélgetést és gondos kivizsgálást.

Ajánló