Új frontvonalak a mellrák elleni háborúban: PARP- és mTOR-gátlók, újabb HER2-ellenes és hormonterápiás gyógyszerek

A legújabb remény: PARP-gátlók

Az emlőrák ellen fejlesztett gyógyszerek e csoportja annyira új, hogy a tesztelt vegyületeket még el sem keresztelték. A célpontul szolgáló molekula, a PARP neve maga is rövidítés: a poli-ADP-ribóz polimeráz enzimet takarja. A PARP egyike a DNS épsége fölött őrködő molekuláris rendfenntartóknak: ha a PARP-ot működésképtelenné teszik, a DNS-en apró törések keletkeznek, amelyeket egy normális sejt játszi könnyedséggel be tud foltozni. Azok a sejtek azonban, amelyekből a DNS-javító gépezet más tagjai is hiányoznak, a PARP gátlása esetén végzetesen nagyszámú DNS-károsodást szednek össze, és menthetetlenül elpusztulnak.

Épp ilyenek a BRCA1 és a BRCA2 génmutációit hordozó emlőráksejtek: a két gén működése pont az imént említett DNS-törések javításában nélkülözhetetlen. A népesség egy része a BRCA-géneknek eleve olyan mutáns változatát hordozza, amely nem képes ellátni a feladatát, a BRCA-mutációkat azonban életünk során is beszerezhetjük. A megfelelő BRCA-funkció hiányában a DNS-en időről időre kialakuló törések nem forrnak össze hibátlanul, a BRCA-hiány így fokozatosan felhalmozódó genetikai elváltozásokhoz, végső soron pedig mellrák kialakulásához vezethet. (A BRCA1 és BRCA2 örökölt mutációit hordozó nők éppen emiatt vannak kitéve a mellrák fokozott - akár 80%-os - veszélyének, amely különösen a fiatal hölgyek esetében magas. Petefészekrák esetében a rákkockázat 40% körül mozog, bővebben lásd korábbi cikkünket: Genetikai szűrés lehetősége az Országos Onkológiai Intézetben).

A kutatók azt remélik - s feltételezéseiket már komoly klinikai tapasztalatok is alátámasztják -hogy a PARP gátlása, amely nem jelent akadályt a normális sejtek számára, a BRCA-működést nélkülöző mellrák-sejteket halálba kergeti, mert pozdorjává zúzza a DNS-üket - írja az [origo] Egészség rovata.

Rövidesen egy mTOR-gátló is alkalmazhatóvá válhat a mellrák kezelésében

Az mTOR egy sejten belüli jelfeldolgozó-jeltovábbító molekula, amely számos, a sejt szempontjából létfontosságú információt összegez, hatása pedig rendkívül szerteágazó. Az mTOR egyszerre figyeli a növekedést irányító külső jelzéseket, a sejt tápanyag-ellátottságát, valamint a sejtet érő stresszhatásokat, és mindeme körülményeknek megfelelően szabályozza a fehérjetermelés folyamatát. Mivel fehérjék a sejt valamennyi életműködéséhez szükségesek, az mTOR-nak lényegében mindenbe beleszólása van, ami odabent történik.

Az mTOR gátlásával súlyosan megzavarható a gördülékeny sejtműködés, és mivel az élénken szaporodó sejtek erősebben függenek a gyors és zökkenőmentes fehérjetermeléstől, mint lassabban osztódó társaik, az mTOR blokkolására is érzékenyebben reagálnak. Az everolimus nevű mTOR-gátló már előrehaladott veserákban, illetve az idegrendszeri és neuroendokrin daganatok egyes fajtáiban is törzskönyvezett, a mellrákkal folyó klinikai kísérletek pedig annyira ontják a biztató eredményeket, hogy alkalmazása - az exemesztánnal kombinálva - várhatóan gyorsított eljárásban kerül majd engedélyezésre - írja az [origo].

Két további HER2-ellenes szer: pertuzumab és neratinib

Az elmúlt két évtized egyik legjelentősebb daganatterápiás sikertörténete éppen a mellrákhoz kapcsolódik: a trastuzumab nevű célzott terápiás szer forradalmasította a HER2-pozitív, korábban kifejezetten rossz kórjóslatúnak tartott emlődaganatok kezelését. (Bővebben: Beszélgetés dr. Hodossy Lajossal a HER2-ellenes kezelésről és a rákdiagnosztika fejlődéséről).

A trastuzumab 2006-os törzskönyvezése után 2010-ben egy újabb HER2-ellenes szer, a lapatinib kapott zöld utat az USA gyógyszerengedélyező hatóságától, az FDA-től. Míg a terjedelmes trastuzumab a sejt külső oldalán kapcsolódik a HER2-höz, a lapatinib - a trastuzumab-nál jóval kisebb molekula - a sejt belsejébe jutva gátolja a HER2 jelkibocsátásáért felelős szerkezeti elemét. Az ily módon elnémított HER2 már nem képes a sejtosztódás lendületét táplálni, a lefékezett daganatsejtek így az öngyilkosság felé sodródnak.

A jelenleg is zajló klinikai kísérletekben két további HER2-ellenes szer (még egy ellenanyag és egy újabb kismolekulájú jelátadás-gátló, a pertuzumab és a neratinib) várja a gyógyszerkönyvbe való bebocsáttatást. A pertuzumab a kutatások szerint a HER2-receptorok párba állását akadályozza a sejtfelszínen, a neratinib pedig - a lapatinibhoz hasonlóan - a HER2, valamint az EGFR-család fehérjéinek jelkibocsátó egységeit bénítja.

Az EGFR fokozott működése - a HER2-höz hasonlóan - "túlpörgeti" a daganatsejteket, így gátlása ugyancsak tumorölő hatású. A tüdő- és a vastagbélrákban már bevált EGFR-gátló szerek emlőrákkal szembeni hatékonyságának tesztelése szintén nagy erőkkel folyik. (A témáról itt olvashat bővebben: Az EGFR mutáció vizsgálata és kezelése, Az EGFR gátlásával kezelhető daganatok (vastagbélrák, tüdőrák) célzott terápiája).

Újabb lehetőségek az emlőrák hormonterápiájában: raloxifen és anasztrozol

A mellrák elleni ösztrogénellenes gyógyszeres beavatkozásra alapvetően két mód kínálkozik: az előhormonokat hatásos ösztrogénekké alakító enzim, az aromatáz gátlása (ez kimenetelében a petefészek-eltávolításhoz hasonló), illetve az ösztrogénekkel szerkezetileg rokon, ám a mellben azokkal mégis ellentétes hatást kifejtő "mimikri-vegyületek" bevetése.

Mindkét stratégia képviselői között akadnak sokat bizonyított öregek és feltörekvő ifjoncok is. Az ösztrogénhatás-módosító gyógyszercsalád nagy klasszikusának, a tamoxifennek a története az 1970-es évekig nyúlik vissza. A tamoxifen szabadalma 2001-ben lejárt, így immár generikus gyógyszerként árulják, de még ma is a mellrák kezelésének egyik fő tartóoszlopa.

A változókor utáni mellrákot hatékonyan megelőző, a tamoxifennel rokon raloxifent viszont csak 2007-ben, az aromatáz-gátló anasztrozolt pedig 2010-ben vezették be a klinikai gyakorlatba, s mindkét gyógyszercsoport további tagokkal bővülhet a közeljövőben.

A cikk az [origo] Egészség rovatában olvasható teljes terjedelmében: Új frontvonalak a mellrák elleni háborúban