Gasztrointesztinális sztróma tumor (GIST)

Daganatok.hu 2010. december 6.
Megosztás:

Hazánkban csak becsülhető azoknak a betegeknek a száma, akik gasztrointesztinális sztróma tumorban, rövidebb nevén GIST-ben szenvednek. Egy igen ritka daganattípusról van szó, amely elsősorban műtéti úton, másodsorban célzott gyógyszeres terápiával kezelhető. Az utóbbi évek előrelépése, hogy ma már akkor is van alternatíva a beteg számára, ha az elsővonalbeli gyógyszeres kezelés valamilyen oknál fogva nem hatékony, vagy idővel kudarcot vall.

A GIST a tömör szövetekből álló, orvosi szóval a szolid tumorok közé tartozik. A betegség az emésztőszervrendszert érinti, a sztróma tumor pedig arra utal, hogy a daganatos elváltozás a kötőszövet és a véredények sejtjeiben megy végbe (a sztróma a vérerekkel átszőtt kötőszövet összefoglaló neve.)

A GIST előfordulása

A gasztrointesztinális sztróma tumorok - rövidítve GIST - az emésztőszervi daganatok körülbelül 0,2-1%-át teszik ki. A legfrissebb adatok alapján egymillió emberből évente körülbelül 10-20 új esetet diagnosztizálnak, ami hazánk tízmilliós lakosságára vetítve azt jelenti, hogy évente 100-200 új hazai beteggel lehet számolni. Igen ritka betegségről van tehát szó.

A betegek átlagos életkora a daganat diagnosztizálásakor 63 év, így elsősorban az idősebb korosztály érintett. A nemek közötti előfordulásban nincsenek igazán nagy különbségek: a betegség nagyjából ugyanannyi nőt érint, mint amennyi férfit, bár az arány kismértékben a férfiak felé tolódik el.

A GIST tünetei

A kezdeti GIST tumor leggyakrabban a gyomorban alakul ki - ez az esetek körülbelül 65%-ára igaz. A daganat megjelenhet még a vékonybél felső szakaszán (nagyjából 25%-os gyakorisággal), ennél ritkábban pedig a bélcsatorna egyéb szakaszain, például a nyelőcsőben vagy a végbélben. Esetenként a hashártya is érintett lehet. Azoknál a betegeknél, ahol a daganat áttéteket is ad, a metasztázis legtöbbször a hasüregben és a májban jelenik meg. Az áttétek mindamellett a tüdőket, a nyirokcsomókat, a bőr alatti szövetrétegeket, sőt a csontokat is érinthetik. Annak esélye azonban, hogy az áttétek az utóbbi szervekben jelenjenek meg, kevesebb mint 5%.

A GIST jellemző tünetei között szerepel a hányás és a hányinger, a hasi fájdalom és a testsúlycsökkenés. Felléphet az evést követő túl korai teltségérzet, előfordulhatnak a helyenként már kézzel is kitapintható tumorok, ezen kívül gyakoribb vérzések is kísérhetik a betegséget (például a hasüregben). A vérzések idővel vérszegénységhez vezetnek, ami később fáradékonyságot okoz. A tünetek a betegség kezdeti megjelenésétől számítva átlagosan 4-6 hónapon belül jelennek meg.

A GIST tumorok lehetnek egészen kicsik, csupán néhány milliméteresek, de a klinikailag kimutatható tumorok az egy centiméteres nagyságtól kezdődően akár a 35 centimétert is elérhetik. A tumor mérete a betegség további várható lefolyása szempontjából kulcsfontosságú adat az orvos számára (úgynevezett prognosztikus faktor).
A GIST daganatokat sajnos nehéz diagnosztizálni, mivel a betegség korai stádiumát általában még semmilyen fizikai tünet nem kíséri. Az imént említett tünetek a legtöbbször csak a későbbi fázisokban jelennek meg.

Meg kell még említeni, hogy a felsorolt tünetek egyike sem kizárólagosan a GIST-re jellemző, és más, kevésbé komoly betegség kísérőjeként is megjelenhetnek. Emiatt, ha gyakorivá válnak nálunk ezek a problémák, mindenképpen érdemes felkeresnünk az orvosunkat.

A GIST kialakulásának kockázati tényezői

A GIST esetében egyelőre nem ismert, hogy mely környezeti vagy életmódbeli tényezők hajlamosítanak a betegségre. Az eddigi vizsgálatok egyetlen olyan környezeti tényező szerepét sem igazolták, ami összefüggésben állna a daganat kialakulásával. A daganatokra más esetekben hajlamosító életmódbeli tényezőkről - dohányzás, túlzott alkoholfogyasztás, étrendi tényezők - ebben az esetben nem sikerült igazolni, hogy szerepük lenne a GIST megjelenésében. Családi halmozódást sem sikerült igazolni, így nem jelenthető ki, hogy akinél GIST tumort diagnosztizálnak, annak a családjában gyakrabban fordulna elő ez a daganattípus, mint másoknál.

A GIST szűrése

A GIST népegészségügyi szűrésére nincsen lehetőség. Mivel ritka betegségről van szó, a szűrővizsgálatok több kárt okoznának, mint amennyi beteget fel lehetne így fedezni. Ezen kívül nem létezik olyan szűrőmódszer, ami olcsó és könnyen kivitelezhető lenne.

A GIST diagnosztikája

A GIST tumorokat a leggyakrabban endoszkópos módszerrel diagnosztizálják. A további képalkotó eljárások elvégzése - mellkasröntgen, hasi ultrahang, komputertomográfia (CT), pozitronemissziós tomográfia (PET), mágnesesrezonanciás vizsgálat (MR) - a diagnózis mellett fontosak a betegség kiterjedésének pontos megítélésében.

GIST: a bélrendszer pacemaker-sejtjeinek (Cajal-sejtek) rákos elfajulása

A gasztrointesztinális sztróma tumorokat felépítő sejtek azonosításában rendkívül nagy szerepe volt egy spanyol szövettanásznak, Santiago Ramón y Cajal-nak. Cajal elsősorban az idegsejtek működésével és az idegrendszer felépítésével foglalkozott, még a tizenkilencedik század végén és a huszadik század elején. Később Cajal-ról nevezték el azokat a sejteket, amelyek a bélfal izomsejtjei között helyezkednek el, szoros kapcsolatot alakítva ki velük. A bélfalban körkörösen és hosszanti lefutásban is találhatóak izomrétegek: a Cajal-sejtek a hosszanti izomrétegekkel állnak kapcsolatban.

A Cajal-sejteket a tápcsatorna pacemaker-sejtjeinek is nevezik, ami a funkciójukra utal. Ezek a sejtek ugyanis olyan elektromos impulzusokat közvetítenek az izomsejtek felé, amelyek révén egy akarattól független izom-összehúzódás jön létre. A Cajal-sejtek ezáltal ellenőrzik is a tápcsatorna különféle mozgásait. A GIST daganatok a Cajal-sejtekből épülnek fel.

A tumor olyankor jön létre, ha a Cajal-sejtek egyszercsak osztódásnak indulnak. (Ez a mechanizmus egyébként az összes daganattípusra érvényes, hiszen minden tumor a kontrollálatlan sejtosztódás következményeként jön létre, a sejt genetikai anyagának, a DNS-nek a mutációi következtében.) A fokozott osztódásnak indult sejteket az is jellemzi, hogy élettartamuk meghosszabbodik a normálisan működő Cajal-sejtekéhez képest. A bél egy adott szakaszán végül egyre több és több sejt halmozódik fel, ami a daganat fokozatos növekedéséhez vezet.


A GIST genetikai okai

Bár a GIST daganatokat felépítő sejteket már 1911-ben leírták, az csak 1998-ban derült ki, hogy milyen génmutáció hajlamosít a tumorok megjelenésére. Seiichi Hirota japán professzor ekkor fedezte fel munkatársaival, hogy a GIST kialakulásában a KIT nevű gén mutációi játsszák a főszerepet. A Cajal-sejtek felszínén elhelyezkedő jelfogó molekula (KIT-receptor) feladata, hogy a "külvilágból" származó jelzéseket a sejtmag felé továbbítsa. Ezen jelzések alapján dől el, hogy egy sejt elpusztul, vagy éppen ellenkezőleg, osztódásnak indul. Hirota és kollégái kimutatták, hogy a GIST betegeknél hibásan működik a KIT-receptor.

A hiba a következő: függetlenül attól, hogy érkezik-e jelzés a "külvilág" felől vagy sem, a receptor folyamatosan aktív marad. A KIT-receptor túlzott aktivitása miatt rendszeresen olyan impulzusokat kap a sejt, ami osztódásra serkenti. Ez vezet ahhoz, hogy a tumorossá vált sejtek végül felhalmozódnak az emésztőszervrendszerben, a daganat növekedését eredményezve. (Hasonló receptorhibák más daganatoknál is előfordulnak, és éppen ez teszi lehetővé ezeknek a tumoroknak a célzott terápiáját, lásd például a HER-2 vagy az EGFR-pozitív daganattípusok kezelését: A HER2 pozitív emlőrák célzott kezelése, Gyógyszer előrehaladott vastag- és végbélrákra, Célzott kezelések: már az előrehaladott tüdőrákban is jelentősen javítható a túlélés).

A receptor hibája tehát a KIT-gén mutációi következtében alakul ki. A hiba nem csak egy ponton, hanem a gén különféle szakaszain egyaránt bekövetkezhet (ezeket a szakaszokat exonoknak nevezik). Az exonokban bekövetkező mutációk gyakoriságát százalékos értékekben lehet megadni: a legtöbb esetben a 11-es exonon fordulnak elő a GIST-hez vezető mutációk. A Hirota által vezetett munkacsoport felfedezése azért bírt óriási jelentőséggel, mert később ez tette lehetővé, hogy célzottan gátolják a meghibásodott receptor folyamatos túlműködését.

A GIST modern kezelése

Az első betegen 2000-ben próbálták ki azt a szert, amellyel célzottan blokkolható a meghibásodott receptor működése. (Ugyanezt a készítményt alkalmazzák a krónikus myeloid leukémiában, másnéven CML-ben szenvedő betegeknél is.) A Finnországban végzett kipróbálás igen sikeresnek bizonyult: innentől számítható a GIST-ben szenvedő betegek hatékony kezelésének korszaka.

Ha valakinél GIST daganatot diagnosztizálnak, akkor az első kérdés, amire választ kell találni, hogy operálható-e a beteg. A gyógyszeres terápia korszakát megelőzően a tumor sebészeti úton történő eltávolítása volt az egyetlen lehetséges kezelés, de ha a beteg operációval tumormentessé tehető, akkor ma is ezt az utat választják a szakemberek. Az operáció még abban az esetben is megfontolandó, ha a diagnózis időpontjában már áttét (metasztázis) is kimutatható. Előfordulhat ugyanis olyan eset, amikor a májba adott áttét ugyanazzal az operációval is eltávolítható, amellyel a béldaganatot metszik ki a szervezetből.

Ha a sikeres műtétet követően valakinél hónapokkal vagy évekkel később ismét kiújul a betegség, akkor is a sebészi megoldás az, ami elsőként mérlegelendő.

Mik a lehetőségek abban az esetben, ha a diagnózis időpontjában egyszeres vagy többszörös áttétek mutathatók ki, vagy a betegség már annyira előrehaladott stádiumban van, hogy nincs mód a műtéti megoldásra? Ebben az indikációban 2002 óta hazánkban is hozzáférhető a célzott gyógyszeres terápia.

A hatóanyag a KIT-receptor működését gátolja, ezáltal segít megelőzni a daganat növekedését, ideális esetben pedig meg is kisebbíti a tumor méretét. A legideálisabb esetben mind az áttétek, mint a daganatos sejtek eltűnnek, ez azonban meglehetősen ritka. A célzott gyógyszeres kezelés bevezetése komoly előrelépést jelentett a GIST terápiájában: többszörösére növekedett az az időszak, amire a daganatok ismét növekedést mutatnak, emellett a betegek életkilátásai is jelentősen jobbá váltak.

Milyen lehetőségek vannak, ha nem hat, vagy nem adható a célzott szer?

Bár a betegek többségénél eredményes és jól tolerálható a célzott kezelés, előfordulhat, hogy a mellékhatások miatt mégsem adható a jelenleg rendelkezésre álló gyógyszer. Olyan is előfordulhat, hogy egy-egy betegnél egyáltalán nem hat a készítmény, és a szedés megkezdését követően is tovább növekszik a tumor.

2006 óta - másodvonalbeli kezelésként - egy másik típusú célzott hatóanyag is rendelkezésre áll. A készítmény hasonló hatásmechanizmussal rendelkezik, mint az elsővonalbeli kezelésként alkalmazott gyógyszer, de ettől némileg eltérő támadáspontokon hat. Ezzel magyarázható, hogy az elsővonalbeli kezelés kudarca esetén is van remény a beteg számára, és a daganat növekedése lassítható, vagy akár meg is állítható.

A jövőben nagy jelentősége lesz a mutációk szisztematikus vizsgálatának

Egy harmadik lehetőség, ha a gyógyszeres terápia kezdeti hatékonyságát követően - esetleg hónapok, évek múltával - a készítmény elveszti hatékonyságát (ilyenkor mondjuk azt, hogy a tumorsejtek gyógyszer-rezisztenciát alakítanak ki). A rezisztencia kialakulásának pontos oka ma még nem ismert, az azonban biztos, hogy a gének újabb változatai, vagyis a kezelés közben megjelenő (vagy a pozitív szelekciós nyomás miatt felszaporodó, kis számban azonban korábban is létező) mutációk játszanak benne szerepet.

A közeljövőben nagy jelentősége lesz majd azoknak a vizsgálatoknak, amelyek során a daganat kialakulásáért felelős mutációk részletes analízisét fogják elvégezni. Már most is ismert olyan génmutáció, amelynek jelenlétében érdemes mindjárt kétszeres dózissal kezdeni a gyógyszeres kezelést. A 9-es exont érintő mutációnál ugyanis csak az emelt dózisú kezeléstől várható megfelelő hatékonyság.

A mutációanalízis - vagy más szóval farmakodiagnosztikai vizsgálat - igen költséges eljárás, de egyes daganatoknál és mutációtípusoknál ez részben már ma is finanszírozott (a hazánkban jelenleg elérhető lehetőségekről a farmakodiagnosztikát ismertető olvashatnak részletesebben). A közeljövőben ezek a vizsgálatok jelentik majd a hatékony kezelések alapját, a terápiás módszerek pedig remélhetőleg a GIST esetében is fokozatosan egyre pontosabbak lesznek.

Az összeállítás dr. Lakatos Gábor, a Szent László Kórház Onkológiai Osztályának orvosa CML-GIST betegnapon tartott előadása alapján készült. Lejegyezte: Illyés András

Tisztelt Olvasónk! Felhívjuk a figyelmét, hogy anyagaink tájékoztató és ismeretterjesztő jellegűek, így nem adhatnak választ minden olyan kérdésre, amely egy adott betegséggel vagy más témával kapcsolatban felmerülhet, és főképp nem pótolhatják az orvosokkal, gyógyszerészekkel vagy más egészségügyi szakemberekkel való személyes találkozást, beszélgetést és gondos kivizsgálást.

Ajánló