Gén-szintű diagnosztika - a személyre szabott kezelések alapja

Összefüggés a mutáns gének és a rák között

A daganatkutatás és -terápia új korszakát nyitotta meg, mikor - közel 50 évvel ezelőtt - egyértelmű összefüggést találtak egy molekuláris genetikai eltérés (egy kromoszóma sérülés) és egy emberi daganat, a krónikus mieloid leukémia között. Ilyenkor az egyik DNS darab "furcsa" helyre kerül át, amitől egy új kóros fehérje jön létre a sejtekben. Később az is kiderült, hogy az így létrejött kóros fehérje állandó növekedési jelet ad a daganatsejtnek. A gyógyszerkutatásokban ez a fehérje logikus célpontot jelentett, mégis rendkívüli jelentőségű volt, amikor gyakorlatban is beigazolódott, hogy ha a kóros gén működését sikerül gátolni, akkor elpusztulnak a daganatsejtek. A leukémiának ebben a fajtájában 90 százalék feletti a "terápiás válasz". Ez a siker megerősítette a kutatókat abban, hogy jó nyomon járnak. A feladat most az, hogy minél több daganattípusban megtalálják azt a kóros fehérjét, ami az adott rák "Achilles sarka" lehet.

Függenie kell a daganatnak a célponttól

A célzott daganatterápián belül legújabban "jelátviteli" terápiákat alkalmaznak. Ilyenkor a cél a daganatsejtekben lévő, a növekedésért, túlélésért felelős jelátviteli molekulák (fehérjék) kimutatása, majd azok gátlása. Ezek a célpontok leggyakrabban a növekedési jelek sejtfelszíni receptorai. A növekedési faktor receptorok egészséges sejteken is jelen vannak, mégis leginkább a daganatsejteket pusztítja el a fehérjék gátlása. Ennek egyik magyarázata az lehet, hogy a daganatsejt felsokszoroz egy kiválasztott túlélési és növekedési jelet úgy, hogy a működést aktiváló mutáció keletkezik a fehérjét kódoló génben, vagy az egész gén sokszorozódik meg. Ehhez az erősen aktív jelúthoz a daganatsejt hozzászokik, a többi jelátviteli pályát pedig elsorvasztja. Egy normál sejtnek több fajta növekedési faktor receptora is van, amik egymással egyensúlyban működnek. Emiatt egy egészséges sejt sokkal jobban "eltűri", ha az egyik fehérjét "elveszik" tőle, a daganatban viszont, ha hirtelen gátolják a "túlpörgetett" jelet, nem marad más jelátviteli molekula. Így sok esetben nem csak leáll a növekedés, hanem el is pusztul a daganatsejt, mert a növekedési faktor receptorok túlélési jeleinek hiányában beindul a sejt önmegsemmisítő molekuláris mechanizmusa, az "apoptózis".

A rák harcol a gyógyszerek ellen

A kezdeti pozitív eredmények után megjelentek rezisztens esetek, amikor a rákot nem sikerült teljesen legyőznie a gyógyszereknek, és az újra növekedésnek indult. Ennek egyik oka, hogy a kóros génekben olyan új mutációk jönnek létre, amik miatt a gyógyszermolekulák nem tudnak bekötődni célfehérjéhez, vagyis a daganatsejtek küzdenek tovább a túlélésért. Ezek a rezisztenciáért felelős mutációk is kimutathatók molekuláris diagnosztikával és újabb gyógyszerekkel egyes rezisztens esetek is gyógyíthatók, de a daganat állandó "versenyben van" az őt pusztító molekulákkal, illetve az azokat kifejlesztő kutatókkal. Ritkábban, de az is előfordul, hogy a daganatsejtnek mégis sikerül aktiválnia egy alternatív túlélési utat; ezt a lehetőséget védik ki az olyan gyógyszerek, amelyek egyszerre több jelpályára is hatnak. Ilyen gyógyszerek fejlesztése Magyarországon is zajlik. A modern gyógyszerkutatásban a diagnosztika és a terápia fejlesztése már párhuzamosan történik.

A gének szintjén látható elváltozások

A fehérjék jelenléte és mennyisége a daganatos sejtekben kimutatható többek között "immun-hisztokémiai" módszerekkel. Ez azonban nem mindig elég, ugyanis egy-egy mutáció úgy is megváltoztathat egy fehérjét, hogy abból nincs sok, mégis rendkívül aktívan készteti növekedésre a daganatot. A mutációk felismeréséhez ilyenkor "le kell menni" a gének, illetve az azokat alkotó nukleinsavak szintjére, azaz molekuláris diagnosztikai eljárást kell alkalmazni.

Amikor hiába támadnak egy célpontot

A növekedési faktor receptorból induló jel jelátviteli molekulák segítségével jut el a sejtmagig. Ilyenkor a jelátviteli molekulák egymásnak adják át az információt szigorúan meghatározott sorrendben. Nem ritkák azonban az olyan mutációk, amelyek a jelátviteli lánc későbbi lépcsőit aktiválják és ezáltal a működésük függetlenné válik a felülről jövő információktól. Ilyenkor hiába gátolják gyógyszerrel a sejtfelszínen lévő fehérjéket, nem pusztul el a daganat. Az ilyen típusú mutációk esetére olyan támadáspontú gyógyszerre van szükség, amely magára a kóros fehérjére vagy a jelútban az azt követő fehérjére hat. Ilyen gyógyszerek is megjelentek már a gyakorlatban. Az újabb és újabb célpontok keresésében és az új hatóanyagok fejlesztésében rendkívüli nemzetközi verseny zajlik.

Már a kemoterápia hatásainak tanulmányozásakor kiderült, hogy maga a gyógyszerhatás okozta sejtelhalás is legtöbbször aktív, molekulárisan szabályozott esemény. Előfordul, hogy ugyanaz a szer az egyik daganatsejtben sejthalált okoz, a másikban nem. Ha a kutatóknak sikerül ezeket a szabályozási mechanizmusokat molekulárisan megismerni, akkor előre jelezhetik, hogy mikor hathat egy gyógyszer, és mikor nem..

Jelentős eredmények a tüdőrák kezelésében is

A gyógyszerkutatás szempontjából hatalmas jelentősége van annak, hogy jelátviteli molekulára (egy növekedési faktor receptorra) ható gyógyszerek a daganatos halálozásban vezető helyen lévő tüdőrák esetében is hatásosak lehetnek.

Ennek a molekulárisan célzott gyógyszernek a személyre szabott alkalmazásához a molekuláris diagnosztika eszközével nem csak azt lehet vizsgálni, kinél fog nagy valószínűséggel hatni a gyógyszer, hanem azt is, hogy kinél lesz feltehetőleg eredménytelen ez a fajta kezelés.

Akiknél az eddigi tapasztalatok alapján legnagyobb valószínűséggel hatékony a gyógyszer, ott bizonyos ritka (10-15%) mutációk vannak jelen a gyógyszer célpontjául szolgáló növekedési faktor receptort kódoló génben. Ilyenkor gyakorlatilag minden esetben jó terápiás válasz alakul ki. Nemzetközi eredmények alapján átlagosan több mint egy évig féken lehet tartani a daganatot, egyes esetekben akár több évig is. Nagyon fontos, hogy az ilyen mutációt hordozó betegek megfelelő molekulárisan célzott terápiához jussanak. A hazai adatok megegyeznek a nemzetközi eredmények többségével, mind a mutáció gyakoriságával, mind a terápiás válaszok sikerességével kapcsolatban. Ennek alapján 300 olyan beteg lehet évente Magyarországon, akinél ez a mutáció fennáll. A hazánkban eddig felfedezett mutációt hordozó betegek mindegyike jól reagált a kezelésre, de ezek száma egyelőre sajnos rendkívül kevés: 20 alatt van.

A molekuláris diagnosztikával azt a mutációt is ki lehet mutatni, melynek fennállása esetén az eddigi tapasztalatok szerint nem érdemes a növekedési faktor receptorra ható gyógyszert alkalmazni a kezelésben. Ez a típusú mutáció a receptor alatt helyezkedik el a jelútban, gyakoribb (30-40%), mint a másik típus, és ekkor nagy valószínűséggel nem fog hatni a molekulárisan célzott gyógyszer.

Jelenleg mindkét mutáció vizsgálata alkalmazható arra, hogy a kezelőorvos döntsön a molekulárisan célzott gyógyszer alkalmazásáról a tüdőrák egy bizonyos szövettani típusa esetén.

Magyarországon hozzáférhetők, de nem elterjedtek ezek a módszerek

A molekuláris diagnosztika feladata, hogy minél jobban segítse a klinikai onkológus munkáját a jelátviteli molekuláris célzott gyógyszerek optimális használatában. Mivel ezen a területen rendkívül gyors a tudományos fejlődés, különlegesen fontos a kutatók, molekuláris biológusok, patológusok és onkológusok közötti jó kommunikáció. Ezeken a szakmai egyeztetésen alakul ki az a közös álláspont, hogy alkalmazzák a legújabb molekuláris diagnosztikai lehetőségeket.

Problémát jelent, hogy a legújabb molekuláris biológiai technikák rendkívül felkészült, erre specializálódott szakembereket és drága műszereket igényelnek. A világon működő diagnosztikai centrumok között is nagy különbségek vannak e módszereket illetően: 16 százaléktól közel 100 százalékig terjed a "sikerességük", vagyis ennyi százalékban tudják előre jelezni a géneltérések alapján egy-egy gyógyszer hatékonyságát. Ezért fontos, hogy az ezeket a vizsgálatokat végző laboratóriumok eredményességét folyamatosan ellenőrizzék. A hazai eredmények egyelőre megnyugtatóak, hiszen rendkívül sikeresen jelezték előre a gyógyszerérzékenységet.

A molekulárisan célzott gyógyszerek rendkívül költségesek és ezért finanszírozásuk egyre nagyobb probléma nem csak hazánkban, hanem gazdagabb országokban is. A finanszírozást az teheti elérhetővé, hogy ha a gyógyszer költségéhez képest jóval kevesebbe kerülő molekuláris diagnosztika segítségével optimalizálják a betegkiválasztást. Így elérhetővé válhat az a közös cél, hogy a daganatos betegek személyre szabottan a legkorszerűbb kezelésben részesülhessenek.