Új immunterápiás gyógyszerek - a bispecifikus antitestek

A molekuláris genetika robbanásszerű fejlődése (1990 és 2003 között, a Human Genome Project eredményeként ismertté vált a teljes humán genom = teljes örökítő információ) lehetővé tette a betegségek kifejlődési mechanizmusának molekuláris szintű feltérképezését és új terápiás célpontok felfedezését. A molekuláris "ujjlenyomatok" felhasználásával megalkotott gyógyszereken alapul a célzott molekuláris terápia és a személyre szabott gyógyítás.

Az immunológiai terápiák a szervezet saját immunrendszerének működését befolyásoló́ kezelési módok. Céljuk az immunválasz módosítása annak érdekében, hogy a szervezet önmaga hatékonyan tudja felvenni a harcot a betegséggel szemben.

A bispecifikus antitesteket olyan, enzimatikus módszerrel hasított, egymással teljesen azonos immunsejtek által termelt (monoklonalis) ellenanyagok antigén (immunválaszt kiváltó idegen fehérjék) kötő régióinak összekapcsolásával állítják elő, amelyek egyik része a célsejtet (pl. tumorsejtet), a másik része az eltávolítást végző immunsejtet ismeri fel specifikusan. Ez praktikusan annyit jelent, hogy a bispecifikus ellenanyag fizikai közelségbe hozza az elpusztítandó és a pusztítást végző sejteket, vagyis elősegíti az effektor sejtek (aktivált T limfociták) hatékony működését.

A kutatók laboratóriumi kísérletekben kimutatták, hogy az úgynevezett bispecifikus antitestek megfékezhetik a daganatok növekedését azáltal, hogy azokat a fehérjéhez kötött TP53 génmutációkat célozzák meg, amelyek számos daganatban kimutathatók.

A TP53 egy tumor szuppresszor, ami segít az egészséges sejteknek kijavítani a DNS-károsodást vagy a sejt önmegsemmisülését kiváltani, amennyiben a károsodás nem javítható, mutációja a leggyakoribb daganatok kialakulásához vezető ú.n. driver vagy irányító géneltérés. Ha a TP53-at "kikapcsolják" a daganatokban, (pl. mutáció következtében) azok ellenőrizetlenül növekedhetnek.  A kiterjedt kutatások ellenére a mutációt hordozó nagy számú beteg célzott kezelésére még nincs törzskönyvezett célzott terápia. Gyógyszerekkel történő megcélzása azért is nehéz, mert aktivitásának helyreállítása sokkal nehezebb, mint annak gátlása vagy termelésének leállítása. Utóbbi a leggyakoribb gyógyszerstratégia a kóros fehérjék termeléséhez vezető géneltérések ellen. Reményt keltő eredményeket értek el amerikai kutatók annak felfedezésével, hogy a TP53 komplexet képez egy a sejt felszínén található antigénnel, amely az antitestek számára felismerhető és hozzá tudnak kötődni.

A RAS géncsalád (H-K-N-ras) mutációi a daganatok kb. 25%-ában megtalálhatók. A mutáns RAS onkogén vagyis daganatkeltő hatású, a sejtek irányíthatatlan növekedéséhez vezet, azonban nehéz gyógyszerekkel megcélozni.

Mind a RAS, mind a p53 gén a sejteken belül működik, így nehezen támadhatók a mesterséges antitestekkel, amelyeket immunrendszerünk arra használ, hogy megjelölje az idegen anyagokat a megsemmisítéshez. Az antitestek nem tudnak bejutni a sejtekbe, ezért a rájuk épülő gyógyszerek a daganatos sejt felszínéről "kibújó" rákfehérjék ellen hatnak.

Annak ellenére, hogy a RAS és a p53 gén a daganatsejtekben található, a sejt felszínén az immunrendszer által érzékelhető nyomok vannak. A mutáns p53 és RAS megcélzása érdekében a kutatók a bispecifikus antitesteket kezdték el vizsgálni úgy kialakítva azokat, hogy az egyik részük a T-sejtekhez kötődik a másik pedig a daganatsejt felszíni fehérjéhez kapcsolódik, aktiválva az immunsejteket, hogy megtámadják a rákos daganatot.

A kihívás az volt, hogy a mutáns p53 és RAS azon részei, amelyeket egy antitest megcélozhatna, rendkívül ritkák a tumorsejteken. Több mint 5 évbe telt felfedezni azt a bispecifikus antitestet, amely a tumorsejtekhez, nem pedig az egészséges sejtekhez kötődik.

Amennyiben a klinikai vizsgálatok során beválik, mind az egyén immunfehérjéihez, mind pedig a tumorban lévő p53 vagy RAS genetikai mutációkhoz igazodó bispecifikus antitestek lehetővé tehetik a szervezet immunrendszerének erőteljes aktiválását még a nehezen kezelhető rákos megbetegedések esetén is.

Jelenleg már forgalomban vannak a klinikai gyakorlatban használható törzskönyvezett bispecifikus antitest gyógyszerek hematológiai és rákos betegségekre. A jelenleg is folyó több mint száz klinikai vizsgálat ilyen támadáspontú hatóanyagokkal valós reményt ad, hogy a ma még komoly terápiás kihívást jelentő leukémia, hasnyálmirigyrák, petefészekrák, illetve a leggyakoribb, TP53 és RAS mutációt hordozó daganatok kezelése egyre sikeresebb legyen.

Forrás: https://www.science.org/doi/10.1126/science.abg5568

Wei J, Yang Y, Wang G, Liu M. Current landscape and future directions of bispecific antibodies in cancer immunotherapy. Front Immunol. 2022 Oct 28;13:1035276. doi: 10.3389/fimmu.2022.1035276. PMID: 36389699; PMCID: PMC9650279.