A végbélrák célzott terápiájának legújabb eredményei

Dr Pajkos Gábor 2022. szeptember 2.
Megosztás:

Az Amerikai Klinikai Onkológusok Társasága (ASCO) ez évi június elején tartott konferenciájának egyik legnagyobb szenzációja volt a Memorial Sloan Kettering new yorki rákközpont II. fázisú klinikai vizsgálatának alcsoport elemzése végbélrák sikeres immunterápiás kezeléséről. Ez az első olyan klinikai vizsgálat, amelyben a végbélrák immunterápiája a betegség teljes gyógyulásának lehetőségét veti föl.

A tizenkét beteg dostarlimab kezelésben részesült hat hónapig 3 hetes időközökben. Az ellenőrző vizsgálatok során képalkotó, endoszkópos vizsgálatokkal vagy biopsziával sem volt kimutatható a daganat, így sem sugárkezelésre sem műtétre nem került sor. Jelenleg a hat és 25 hónap közötti követés alatt sem kiújulás sem áttétképződés nem észlelhető. A terápiát nem követték súlyos, 3-4 fokozatú mellékhatások. A daganatok közös molekuláris biológiai jellemzője a nukleotidok párosítási hibajavításának elégtelensége (mismatch repair deficiency, dMMR/mikroszatellita instabilitás, MSI), mely a vastag-és végbélrákok legfeljebb 10-15%-ban mutatható ki. (A vizsgálati terv szerint a II. és III. stádiumú végbélrákok esetében a standard műtét előtti - neoadjuváns - kezelési tervben a kemoterápia szerepét vette át a dostarlimab, ezt követően kemoradiáció és műtéti megoldás következik). Ez az első olyan klinikai vizsgálat, amelyben a végbélrák immunterápiája a betegség teljes gyógyulásának lehetőségét veti föl. A további hosszú távú követés ad majd választ arra, mennyire tartós az így elért biztató eredmény. Egy másik klinikai vizsgálatban a dostarlimab terápia életminőségre gyakorolt hatását mérték fel áttétes vastagbélrákos betegek körében, és azt találták, hogy az nem romlott, sőt javult is a kezelés alatt.

Egy másik klinikai vizsgálatban (NICHE) hosszabb követési idő után újra értékelve a vizsgálati eredményeket hasonló következtetésre jutottak. Kombinált immunterápia (PD-1 és CTLA-4 gátló) és célzott terápia (cetuximab) műtét előtti alkalmazása (neoadjuváns terápia) a dMMR betegek 100%-ában bizonyult hatásosnak. Az eredmények indokolják az eddigi terápiás gyakorlat átértékelését, a potenciálisan operábilis végbéldaganatok esetén az illeszkedési hibajavítás elégtelensége (dMMR) esetén az immunterápia megkerülhetetlen, akár önmagában lényegesen javítja a beteg életkilátásait.

A műtét előtti kemoradiáció (kemo-és sugárterápia párhuzamosan, melyben a kemoterápiás szer csak sugár érzékenyítőként szerepel) és az immunterápia kominációja nem csak a dMMR esetekben, hanem abban a betegcsoportban is hatásos lehet, akiknek daganatában ez a molekuláris biológiai eltérés nem mutatható ki (pMMR/MSS: profitient MMR/ mikroszatellita stabil, az illeszkedési hibajavítás defektusa nem mutatható ki) egy II. fázisú klinikai vizsgálat szerint. További, nagy esetszámú III. fázisú klinikai vizsgálat adhat megalapozott választ erre a reményt keltő felvetésre.

Egy új hatóanyag, a galunisertib a neoadjuváns kemoradiáció hatékonyságát képes javítani.

A végbélrákok gyógyításában a műtéti megoldás még ma is alapvető fontosságú. Egyre nagyobb az igény és a lehetőség is arra, hogy a végbél radikális kiirtása, a vendégnyílás, a sztóma elkerülhető legyen. Sajnos bizonyos anatómiai szituációk, a végbélnyílás közeli daganatok ritkán teszik lehetővé a záróizom megtartását. A kezelési lehetőségek kombinálása, a sebészi és sugárterápiás technikai lehetőségek fejlődése, hatásosabb gyógyszerek, az immunterápia révén számos biztató eredmény ad reményt arra, hogy hasonló onkológiai biztonsággal, mint a radikális műtét, de a beteg életminőségét jobban megőrző megoldáshoz folyamodjunk. Dán szerzők számoltak be arról, hogy csak kemoradiáció után 86%-ban (92/103 fő) nem volt kimutatható a daganat. Két éves átlagos követés során 68/92 (≈60%) esetben tartós daganatmentességről számoltak be. Másik klinikai vizsgálatban a korai stádiumú, a mélybe nem terjedő végbéldaganatok kemoradiációt követő endoszkópos műtét (TEM) lényegesen kevesebb szövődménnyel és rövidebb kórházi kezelési idővel járt, mint a standard műtét (TME). A szövettani feldolgozás során az esetek közel felében (45,3%) nem volt kimutatható aktív daganat. A hosszú távú követési eredmények adnak majd választ az eljárás onkológiai eredményességére. További nagy esetszámú III. fázisú klinikai vizsgálat indult holland, brit és dán rákcentrumok bevonásával annak eldöntésére, hogy a kemoradiáció, vagy kemoradiáció és endoszkópos műtét mennyiben teheti lehetővé a biztonságos záróizom megtartásos műtétet vagy akár az operáció elkerülését korai stádiumú, végbélnyílás közeli daganatok esetében.

Az immunterápia, immun+ célzott és/vagy kemoterápia előrehaladott és/vagy áttétes vastag-és végbélrákok kezelésében nagyon biztató eredményeket mutat. A kombinált immunterápia (nivolumab és ipilimumab) dMMR pozitív daganatok kezelésében öt éves követési idő után is tartós túlélési és betegségmentes túlélési eredményeket igazolt, új és váratlan nem kívánatos mellékhatások nem jelentkeztek. Az illeszkedési hibajavítás elégtelenségét nem mutató (proficient - pMMR) áttétes vastagbélrákok kezelésben is vannak biztató lehetőségek: az EGFR-gátló célzott hatóanyag, a cetuximab olyan módon befolyásolja a daganatok elleni immunválaszt, hogy a kombinált immun+célzott+kemoterápia ezekben az esetekben is hatásos. Az EGFR-gátlók a RAS mutációt nem hordozó ("vad" típusú, RASwt) daganatokban hatásosak, de ez a kombináció a RAS mutáns (RAS mutant) daganatokban is előnyösnek bizonyult.

Két új, ígéretes immunterápiás hatóanyagról is beszámoltak áttétes vastagbélrákokban. A máj és tüdőáttétek közel 100%-a reagált az első vonalban adott sintilimab plusz standard kemo-és célzott terápia kombinációjára. A jó klinikai válasz a RAS-mutáns és a mikroszatellita stabil (MSS/pMMR) betegcsoportokban egyaránt megfigyelhető volt, a kezelés mellékhatásai jól kezelhetőnek bizonyultak. Hasonló kombinációban többszörösen kezelt áttétes vastagbélrákok esetében a tislelizumab elsősorban a RASwt betegekben volt hatásos elfogadható biztonságossági profil mellett.

Az immun ellenőrzőpont és a daganatos érújdonképződés kombinált gátlása camrelizumab és famitinib kombinációjával további biztató lehetőség előrehaladott áttétes esetekben. Érdekes módon a végbél daganatokban valamivel hatásosabbnak mutatkozott ez a kombináció.

Az immunterápiára jól reagáló vastagbélrákos betegek kezelése általában két évig tart, és a terápiás effektus a legtöbb esetben az aktív kezelés befejezését követően tartós marad, még az olyan kedvezőtlen prognosztikus tényezők esetén is, mint a RAS vagy BRAFV600E mutációk, máj vagy hashártyai áttétek.

Az immunmodulált terápiás lehetőségek egy másik lehetséges módja a kiméra receptor antigén módosított immunsejtekkel (CAR-T) végzett terápia. Jelenleg elsősorban hematológiai betegségekben nyert teret ez a módszer, de már áttétes vastagbélrákokban is elindult néhány esetet érintő I. fázisú klinikai vizsgálat.

Az immunterápia dMMR vastagbélrákok kezelésében alapvető és hatásos kezelési lehetőséget jelent, ezért rendkívül fontos a prediktív eltérés kimutatása. A molekuláris profil ismerete, az "új generációs szekvenálás" (a DNS-ben rögzített genetikai kód vizsgálata) egy nagy esetszámú, több mint 14 ezer beteget érintő feldolgozása alapján lényegesen pontosabb, mint a hagyományos kimutatási technikák és sokkal több információt szolgáltat a betegségről és a kezelési lehetőségekről. A betegség gyakorisága okán a vizsgálati metodikák még néhány százalékos különbsége is jelentős számú beteget érint.

A molekuláris biológiai eltérések gyakori együttes előfordulása több jelátviteli útvonalat is érint, ami az új generációs szekvenáláson (NGS) alapuló sokgénes vizsgálatok jelentőségét hangsúlyozza a leggyakoribb, szakmai protokollokban rögzített, az elérhető terápiás lehetőségek azonosítását szolgáló néhány génes meghatározásokkal szemben. Ez különösen célzott terápia ellenére bekövetkező romlás esetén bír nagy jelentőséggel. A genetikai profil ismerete nem csak a célzott terápia, hanem hagyományos kemoterápiás szerek, pl.a tipiracil/trifluridin iránti érzékenység meghatározásában (KRAS G12 variánsok) is játszhat szerepet.

Az áttétes vastagbélrákokban a sejtmentes keringő daganatos DNS (cfDNA) vizsgálata viszonylag kevésbé alkalmazott, de egy nagy esetszámú tanulmány megerősítette, hogy a terápia választása és követése számára egyaránt jelentős információs lehetőséget kínál.

A cfDNA a műtéten átesett vastagbélrákos betegekben a visszamaradt daganat kimutatására is alkalmas, sőt a műtét utáni cfDNA egyértelmű prognosztikus értékkel bír, és a betegségmentes túlélés szignifikáns és független paramétere.

Az előrehaladott vastagbélrák sokgénes molekuláris profil vizsgálata (NGS) Koreában 2017 márciusa óta finanszírozott az egészségbiztosító által. A NGS és a néhány génes vizsgálaton (SGT) átesett betegek kezelési eredményeinek összehasonlítása jobb túlélési eredményeket és alacsonyabb kezelési költségeket igazolt a sokgénes vizsgálati csoport javára. Az idős kor, alacsony jövedelem, vidéki lakóhely, nem magas szintű központban történő kezelés voltak azok a korlátozó tényezők, melyek befolyásolták az NGS vizsgálathoz történő hozzájutást.

A rosszindulatú daganatok széles körű sokgénes molekuláris vizsgálati eredményeinek feldolgozása, mesterséges intelligencia alapú orvosi döntéstámogató szoftver kifejlesztése terén magyar kutatók, Dr. Peták István és az Oncompass Medicine munkatársai évek óta élvonalbeli, nemzetközileg elismert munkát folytatnak. Az idei kongresszuson az emésztőszervi daganatok molekuláris profilon alapuló digitális gyógyszer kiválasztásának eredményeiről (digital drug assignment, DDA) számoltak be.

Tisztelt Olvasónk! Felhívjuk a figyelmét, hogy anyagaink tájékoztató és ismeretterjesztő jellegűek, így nem adhatnak választ minden olyan kérdésre, amely egy adott betegséggel vagy más témával kapcsolatban felmerülhet, és főképp nem pótolhatják az orvosokkal, gyógyszerészekkel vagy más egészségügyi szakemberekkel való személyes találkozást, beszélgetést és gondos kivizsgálást.