A célzott daganatellenes kezelésekkel kapcsolatos egyik legnagyobb jelenlegi probléma, hogy a daganatok viszonylag rövid idő alatt ellenállóvá válhatnak a gyógyszerekkel szemben. A gyógyszerrezisztencia mögött meghúzódó molekuláris mechanizmus ráadásul betegről betegre eltérő lehet. Egy új gyógyszertesztelési eljárás a jövőben talán lehetővé tenné, hogy minden betegnél egyedi módon birkózzanak meg a célzott kezelésekkel szemben fellépő rezisztenciával szemben.
Hírek, célzott terápiák:
Úton a daganatok oki terápiája felé - Dr. Peták István írása
A PortfoLion Zrt. kockázati tőkebefektetéssel segíti a KPS-t
Új immunterápiás gyógyszerek - a bispecifikus antitestek
Célzott terápiákkal egyre hatékonyabban kezelhető a rák
Háttéranyagaink:
Többször is írtunk már róla, hogy a célzott kezelésekkel szemben a legtöbb esetben viszonylag rövid idő alatt kialakuló rezisztencia mennyire nehezen megoldható problémát jelent a rákkal foglalkozó kutatóorvosok számára.
A kezelések ugyanis egy rövidebb ideig gyakran rendkívül hatékonyak, a tumorok többsége azonban - néhány hónapon, éven belül - ellenálló képességet alakít ki. Az addig sikerrel alkalmazott terápia így fokozatosan hatástalanná válik, és a daganat ismét növekedni kezd.
Erre a problémára még nem született átfogó megoldás, bár sok esetben már történtek jelentős előrelépések. Idén októberben például bejelentették, hogy a BRAF gén mutációját hordozó, előrehaladott stádiumú melanomás betegeknél jobb eredmény érhető el a BRAF- és a MEK-gátló gyógyszerek együttes alkalmazásával, mint a BRAF-gátló kezeléssel önmagában.
Hogyan lehetne általános megoldást találni a rezisztencia problémájára?
A fenti példánál maradva, a probléma molekuláris háttere a következő. Molekuláris diagnosztikai vizsgálattal azonosításra kerül, hogy a daganatnövekedés elsődleges kiváltó oka a BRAF gén mutációjának jelenléte. Ezután célzottan gátolják a hibásan működő BRAF fehérjét. A daganat ennek hatására zsugorodni kezd. 5-6 hónappal a kezdeti, erőteljes hatást követően azonban ismét elkezd előrehaladni a betegség. Ennek oka egy MEK nevű fehérje, amely egy idő után a BRAF gátlásának ellenére is túlzott aktivitásba kezd.
Ebben az esetben már jól ismert, hogy a célzott kezeléssel szembeni ellenálló képességet a MEK fehérje aktiválódása okozza, a beválni látszó ellenszer pedig az, ha a BRAF mellett ezt a fehérjét is gátolni kezdik. Több más daganattípus esetében is ismertek már ilyen rezisztenciaútvonalak, sokszor azonban még egyáltalán nem sejtik, hogy mi váltja ki a daganatok célzott kezelésekkel szembeni ellenálló képességét.
Erre szerettek volna átfogó megoldást találni a Massachusetts General Hospital rákközpontjának kutatói. Sőt, olyan megoldást szerettek volna, ami személyre szabott, és figyelembe vehetőek vele a rezisztenciáért felelős mechanizmusok között fellépő egyéni különbségek is. Így minden egyes rákbetegnél egyéni módon lehetne gyógyszerkombinációt választani azokban az esetekben, amikor az addig alkalmazott gyógyszerrel szemben már megjelent a rezisztencia.
76-féle célzott gyógyszert teszteltek különféle kombinációkban
A kutatócsoport olyan tüdőrákbetegek tumormintáit használta, akiknél már kialakult a célzott kezelésekkel (EGFR vagy ALK tirozin-kináz gátlók) szembeni rezisztencia. A biopsziákból ugyan nehéz új sejtvonalakat létrehozni, 24 esetben azonban sikerült életképes sejtvonalakat előállítani. Emellett 36 laborban előállított, többféle gyógyszerre ugyancsak rezisztens sejtvonalat is létrehoztak.
Ezt követően 76-féle célzott gyógyszert próbáltak ki a sejtvonalakon, köztük már törzskönyvezett és még a klinikai vizsgálatok fázisaiban tartó szereket is. A kombinációkat úgy alakították ki, hogy mindig a rezisztenciát előidéző gyógyszer mellé választottak egy másik típusú célzott kezelést.
Az összesen 60 daganatos sejtvonalból 5 esetben már ismerték a rezisztenciáért felelős mechanizmusokat, és ezekben pontosan azok a gyógyszerkombinációk működtek, amelyeket előre megjósoltak. Az 55 további sejtvonal esetében - ahol nem tudták, hogy miért ellenállóak a sejtek - 45-nél sikerült legalább egy olyan gyógyszerkombinációt azonosítani, ami ismét hatékonnyá tette az elsőként önmagában kipróbált kezelést.
Genetikai elemzéseket is végeztek, amelyekből kiderült: ezek a vizsgálatok önmagukban korántsem mutatják ki minden esetben, hogy milyen mechanizmus felelős a rezisztenciáért. Ennek oka, hogy nem sikerül megtalálni a keresett génmutációt, vagy ezekből több is van, amelyeket viszont nem sikerül hozzárendelni a rezisztenciát kialakító jelátviteli útvonalhoz. Más, a mutációkhoz nem köthető folyamatok is okozhatják továbbá az ellenálló képesség kialakulását.
Személyre szabottan is meg lehetne keresni a rezisztencia kiváltó okát
A kutatók három konkrét példát emeltek ki, amikor a tüdőrákos betegekből származó sejtvonalakban is sikerült megtalálni a rezisztenciát legyőző gyógyszerkombinációt.
A tüdőrákban alkalmazott EGFR-gátló kezelésnél például még senki nem bizonyította be, hogy az ellenálló képességet az FGFR3 receptor aktiválódása is okozhatja. Ebben az esetben az EGFR mellett az FGFR3-at is gátolni kell.
Egy másik esetben - az ALK fehérje gátlása mellett - a fenti, melanomás példában is említett MEK-gátló állította vissza a célzott kezeléssel szembeni érzékenységet. A sejtvonal genetikai vizsgálatából kiderült, hogy a MEK útvonalat is aktiváló mutáció mellett a JAK3 enzim működését befolyásoló mutáció is jelen van. Az azonban már csak a különféle gyógyszerkombinációk tesztjéből derült ki, hogy a JAK enzimek gátlói nem szüntetik meg az ALK-gátlással szembeni rezisztenciát, a MEK-gátlás azonban igen.
Több más esetben - szintén az ALK fehérje gátlása mellett - nem a MEK, hanem az SRC enzimek gátlása bizonyult hatékonynak. Az érdekesség itt az volt, hogy a sejtvonalak genetikai elemzése nem tárt fel az SRC enzim működését érintő mutációkat. Kiderült, hogy ezekben a sejtvonalakban másodlagos mutációk nélkül aktiválódtak az SRC enzim által befolyásolt, rezisztenciát kiváltó jelátviteli útvonalak.
Ahhoz, hogy ezt a fajta gyógyszerkeresést a klinikai gyakorlatban, a betegek esetében is minél hamarabb ki lehessen próbálni, a sejtvonalak létrehozásával kapcsolatos módszertani problémákat kellene minél hamarabb megoldani. A jelenlegi biopsziákkal ugyanis gyakran csak csekély mennyiségű sejt nyerhető, amelyekből nehéz a gyógyszerteszteléshez szükséges sejtvonalat létrehozni. Másrészt ez ma még hosszú időt vesz igénybe: ebben a kutatásban hat hónapig tartott a gyógyszertesztelésre alkalmas sejtvonalak létrehozása, a klinikai gyakorlatban viszont néhány hét alatt kellene mindezt elvégezni.
A legfontosabb kérdés pedig természetesen az, hogy az emberi szervezetben található daganatok ugyanúgy reagálnak-e majd a különféle gyógyszerkombinációkra, mint amit a sejtvonalak esetében tapasztaltak a kutatók.
* * *
Források:
Personalized cocktails vanquish resistant cancers (Nature news)
Oncompass Medicine Precíziós Onkológiai Program
Az Oncompass Medicine molekuláris diagnosztikai laboratóriuma és információs központja a molekuláris diagnosztika legfrissebb eredményeit és módszereit alkalmazva igyekszik megtalálni a daganatos betegségben szenvedők számára az adott időpontban legmegfelelőbb kezelési lehetőségeket.
Miben tudunk segíteni?
A Precíziós Onkológiai Programunkban a személyre szabott onkológiai ellátás lehetőségeit mutatjuk be a daganatos betegek számára.
Minden daganatos megbetegedés genetikai eredetű, és számos, a daganatot okozó génhiba esetében már személyre szabott onkológiai kezelés adható. A molekuláris diagnosztika a daganatos betegség okát tárja fel, az azonosított génhibák alapján egy speciális onkológiai szoftver segítségével meghatározzuk a daganat támadáspontját (molekuláris célpont) és a célponttal összefüggésbe hozható személyre szabott gyógyszereket. A személyre szabott onkológiai ellátáshoz több feltételnek kell megfelelnie, ennek felméréséhez kérjen időpontot személyes konzultációra!
A személyre szabott kezelési terv minden olyan daganattípusban felállítható, amelyben az azonosított génhibáknak megfelelő kezelés elérhető.
Virtuális Molekuláris Tumor Board
A VMTB szolgáltatás keretében az Oncompass Medicine egyedülálló módon kezelőorvosok és onkoteamek számára biztosít szakmai támogatást annak érdekében, hogy betegeiknek a nemzetközi ajánlásoknak megfelelő, legkorszerűbb precíziós onkológiai ellátást nyújthassák.
Az Oncompass Precíziós Onkológiai Program keretében igénybe vehető szolgáltatás során rugalmasan igazodunk a klinikusi igényekhez, a hét bármely napján, különböző időpontokban biztosítunk lehetőséget az esetek megbeszélésére, amely az adatvédelmi előírásoknak megfelelően, biztonságos online platformon történik.
(hirdetés)
Tisztelt Olvasónk! Felhívjuk a figyelmét, hogy anyagaink tájékoztató és ismeretterjesztő jellegűek, így nem adhatnak választ minden olyan kérdésre, amely egy adott betegséggel vagy más témával kapcsolatban felmerülhet, és főképp nem pótolhatják az orvosokkal, gyógyszerészekkel vagy más egészségügyi szakemberekkel való személyes találkozást, beszélgetést és gondos kivizsgálást.
