Célzott daganatterápia: összegyűjtik a kivételesen reagáló betegek tumormintáit

"A betegemnek - minden valószínűség szerint - kilenc éve meg kellett volna halnia. Hasnyálmirigyrákja volt, amely ellenállónak bizonyult a hagyományos gyógyítói arzenállal - műtét, sugárkezelés, kemoterápia - szemben. Úgy becsültem, hogy betegemnek körülbelül egy éve lehet még hátra, amikor bevontam egy akkor igen ígéretesnek tűnő hatóanyaggal végzett klinikai vizsgálatba" - idézi a Nature News Gerald Batist onkológust, a montreáli McGill Egyetem orvosát.

Az említett klinikai vizsgálatban az úgynevezett farnezil-transzferáz gátlók rákellenes hatását vizsgálták hasnyálmirigyrákos betegeknél, a korábbi, igen sikeres állatkísérletek eredményeit követően. Az enzimgátlóval több, ma még többnyire gyógyíthatatlan daganattípusban is elindultak a klinikai vizsgálatok - többek között melanomában is - ezeket azonban leállították, mivel a betegek döntő többségénél nem sikerült elérni a megfelelő eredményeket.

Batist betegénél azonban ennek épp az ellenkezője történt: hasnyálmirigytumora nagyszerűen reagált az enzimgátló kezelésre, daganatai eltűntek, és tíz év elteltével továbbra is daganatmentes állapotban van.

Miért reagált ez a beteg máshogyan, mint a többiek?

Ezt egyelőre nem lehet pontosan tudni, Batist azonban reméli, hogy a siker molekuláris szintű okára hamarosan fény derül. Az amerikai Nemzeti Rák Intézet (National Cancer Institute; NCI) ugyanis elkezdte összegyűjteni azokat a betegtörténeteket, amelyek hasonlóak a fenti, hasnyálmirigyrákos páciens esetéhez.

A hozzá hasonló betegeket jelenleg "kivételes reagálóknak" nevezik, utalva arra, hogy esetükben egy olyan gyógyszer bizonyult hatásosnak, amely a klinikai vizsgálatban szereplő többi páciensnél nagyrészt hatástalan maradt. Az NCI szakemberei több mint 200 hasonló eset tumormintáinak szövettani és a daganat teljes genetikai állományára kiterjedő genomikai elemzésével szeretnék megfejteni, hogy a kivételesen reagáló betegek esetében pontosan mi áll a gyógyszerhatékonyság hátterében.

Az onkológusok "n esetből 1"-nek (angolul n-of-1) nevezik az olyan tanulmányokat, amelyek nem több 100, hanem mindössze egyetlen beteg esetét írják le. "Az újonnan tesztelt hatóanyagokra a többséggel szemben kiválóan reagáló, mostanáig kivételként számon tartott betegek adatai valóságos kincsesbányát jelentenek. Ezeket az adatokat azonban eddig szinte teljes mértékben figyelmen kívül hagytuk" - mondta a Nature News-nak James Doroshow, az NCI egyik kutatási igazgatója.

"Az onkológusok többsége korábban nem nagyon akart ezekkel az esetekkel foglalkozni. Mára azonban megnőttek a várakozások a kivételnek bizonyuló betegekkel kapcsolatban, és már senki sem nevezi ezeket anekdotális példáknak, mint mondjuk tíz évvel ezelőtt" - mondta a témával kapcsolatban Charles Sawyers, a New York-i Memorial Sloan-Kettering Cancer Center rákkutatója.

Két tumor sosem teljesen egyforma

Miután az utóbbi években teljesen általánossá váltak a daganatsejtek teljes genetikai állományát vizsgáló kutatások, egyértelmű lett, hogy gyakorlatilag nem létezik két, teljesen egyforma daganat. Mindegyikben ki lehet ugyanis mutatni olyan mutációkat, amelyek teljesen egyediek, kimutatásukra azonban csak a tumorsejt teljes genetikai állományának átvizsgálása ad lehetőséget.

Éppen az ilyen génhibák lehetnek azok, amelyek éppen a megfelelő célpontként viselkednek azon hatóanyagok esetében, ahol csak egy-egy beteg reagál jól a kezelésre. A tumorok többségénél igen fontos lenne azonosítani ezeket a célpontokat, és újraindítani a korábban sikertelenség miatt lezárt klinikai vizsgálatokat. Ezúttal azonban már olyan betegek részvételével, akik mindannyian hordozzák a gyógyszer hatékonyságát lehetővé tevő mutációkat.

Az újraindítandó vizsgálatok résztvevőinek kiválasztásához - vagyis egy megfelelően szelektált betegpopuláció összeválogatásához - természetesen a megfelelő molekuláris diagnosztikai vizsgálatokra lesz szükség.

Kivételes reagálás egy húgyhólyagrákos betegnél

A kivételes betegek tumormintáinak genomikai elemzésébe a következő példa alapján is érdemes belevágni. A Memorial Sloan-Kettering másik onkológusa, David Solit egy olyan betegénél végezte el a daganat teljes genetikai állományának vizsgálatát, aki húgyhólyagrákban szenvedett, betegtársaival ellentétben azonban nagyon jól reagált az everolimus nevű gátlószerre. (Az everolimus az mTOR elnevezésű, sejten belüli jeltovábbító molekula működését gátolja. Az everolimus a veserák előrehaladott fajtáiban, illetve az idegrendszeri és neuroendokrin daganatok egyes típusaiban már törzskönyvezett, és az emlőrákkal folyó klinikai kísérletek eddigi eredményei is nagyon biztatóak - a szerk.)

Az everolimus-ra kivételesen reagáló húgyhólyagrákos beteg CT-felvételei a gyógyszerszedés megkezdése előtt, majd 3, 6, illetve 15 hónappal később. A piros nyilak a felső két képen a beteg elsődleges tumorának áttéteit jelölik, amelyek a kezelést követően teljesen eltűntek. 
Forrás: G. Iyer et al., Science

Solit a húgyhólyagtumor genomikai vizsgálata során azt találta, hogy a daganat összesen 17 000 mutációjából mindössze kettő rendelkezik olyan tulajdonságokkal, amelyek megmagyarázhatják a gyógyszer hatékonyságát. Mindkét mutációra jellemző volt, hogy a beteg daganatának növekedését - a többi beteg tumorával szemben - függőbbé tette attól a jelátviteli útvonaltól, amelyet az everolimus gátolt. (A kivételesen jól reagáló betegről szóló angol nyelvű beszámoló itt olvasható: Genome Sequencing Clears Up a Cancer Medical Mystery - a szerk.)

Solit további kutatásai azt is megmutatták, hogy a húgyhólyagtumoros betegek körülbelül 8 százalékánál mutáns formában van jelen a TSC1 nevű gén. Ez pedig - a korábban már kudarcnak ítélt klinikai vizsgálat ellenére - felveti annak lehetőségét, hogy ezekben a betegekben mégiscsak kellően hatékony lehet az everolimus. Ennek kiderítéséhez olyan új klinikai vizsgálatra lesz szükség, amelybe kizárólag olyan betegeket válogatnak majd be, akiknek tumora hordozza a TSC1 mutációit - írja a Nature News.

Farnezil-transzferáz gátlók melanomában is?

"Napjainkban a legfontosabb tudományos és gazdasági kérdés, hogy képesek vagyunk-e a genomika eredményeit 'lefordítani' a mindennapi gyógyítás számára hasznos információvá. Ennek feltétele, hogy megfelelően erős bizonyítékokat nyerjünk ezen eredmények gyakorlati hasznáról, illetve a felfedezett potenciális gyógyszercélpontok jelentőségéről" - írja a Semmelweis Egyetem honlapjára feltett összefoglalójában dr. Tímár József, a II-es számú Patológiai Intézet igazgatója.

Tímár itt egy olyan példát is megemlít, amely a korábban említett farnezil-transzferáz gátlók melanomában történő lehetséges alkalmazhatóságára vonatkozik. A melanoma az egyik legagresszívabb emberi daganat, amelynél az elmúlt évtizedekben csak az interferon-terápiától lehetett várni némi segítséget. "Kísérleteink során igazoltuk, hogy a korábban megbukott farnezil-transzferáz gátlók a melanomák egy adott genetikai alcsoportjában, a vad BRAF/NRAS alcsoportban hatékonyak csak" - írja Tímár.

A farnezil-transzferáz gátlókkal tehát melanomában is érdemes lenne olyan klinikai vizsgálatot indítani, amelyben kizárólag olyan betegek szerepelnek, akiknél sem a BRAF, sem pedig az NRAS génben nincsenek jelen mutációk. A melanoma kezelésében egyébként több komoly előrelépés is történt az elmúlt két évben: törzskönyvezetté váltak egyrészt a BRAF-gátló gyógyszerek, valamint egy immunterápiás megközelítésen alapuló új gyógyszer is.