Gasztrointesztinális sztróma tumor (GIST)

A GIST a tömör szövetekből álló, orvosi szóval a szolid tumorok közé tartozik. A betegség az emésztőszervrendszert érinti, a sztróma tumor pedig arra utal, hogy a daganatos elváltozás a kötőszövet és a véredények sejtjeiben megy végbe (a sztróma a vérerekkel átszőtt kötőszövet összefoglaló neve.)

A GIST előfordulása

A gasztrointesztinális sztróma tumorok - rövidítve GIST - az emésztőszervi daganatok körülbelül 0,2-1%-át teszik ki. A legfrissebb adatok alapján egymillió emberből évente körülbelül 10-20 új esetet diagnosztizálnak, ami hazánk tízmilliós lakosságára vetítve azt jelenti, hogy évente 100-200 új hazai beteggel lehet számolni. Igen ritka betegségről van tehát szó.

A betegek átlagos életkora a daganat diagnosztizálásakor 63 év, így elsősorban az idősebb korosztály érintett. A nemek közötti előfordulásban nincsenek igazán nagy különbségek: a betegség nagyjából ugyanannyi nőt érint, mint amennyi férfit, bár az arány kismértékben a férfiak felé tolódik el.

A GIST tünetei

A kezdeti GIST tumor leggyakrabban a gyomorban alakul ki - ez az esetek körülbelül 65%-ára igaz. A daganat megjelenhet még a vékonybél felső szakaszán (nagyjából 25%-os gyakorisággal), ennél ritkábban pedig a bélcsatorna egyéb szakaszain, például a nyelőcsőben vagy a végbélben. Esetenként a hashártya is érintett lehet. Azoknál a betegeknél, ahol a daganat áttéteket is ad, a metasztázis legtöbbször a hasüregben és a májban jelenik meg. Az áttétek mindamellett a tüdőket, a nyirokcsomókat, a bőr alatti szövetrétegeket, sőt a csontokat is érinthetik. Annak esélye azonban, hogy az áttétek az utóbbi szervekben jelenjenek meg, kevesebb mint 5%.

A GIST jellemző tünetei között szerepel a hányás és a hányinger, a hasi fájdalom és a testsúlycsökkenés. Felléphet az evést követő túl korai teltségérzet, előfordulhatnak a helyenként már kézzel is kitapintható tumorok, ezen kívül gyakoribb vérzések is kísérhetik a betegséget (például a hasüregben). A vérzések idővel vérszegénységhez vezetnek, ami később fáradékonyságot okoz. A tünetek a betegség kezdeti megjelenésétől számítva átlagosan 4-6 hónapon belül jelennek meg.

A GIST tumorok lehetnek egészen kicsik, csupán néhány milliméteresek, de a klinikailag kimutatható tumorok az egy centiméteres nagyságtól kezdődően akár a 35 centimétert is elérhetik. A tumor mérete a betegség további várható lefolyása szempontjából kulcsfontosságú adat az orvos számára (úgynevezett prognosztikus faktor).
A GIST daganatokat sajnos nehéz diagnosztizálni, mivel a betegség korai stádiumát általában még semmilyen fizikai tünet nem kíséri. Az imént említett tünetek a legtöbbször csak a későbbi fázisokban jelennek meg.

Meg kell még említeni, hogy a felsorolt tünetek egyike sem kizárólagosan a GIST-re jellemző, és más, kevésbé komoly betegség kísérőjeként is megjelenhetnek. Emiatt, ha gyakorivá válnak nálunk ezek a problémák, mindenképpen érdemes felkeresnünk az orvosunkat.

A GIST kialakulásának kockázati tényezői

A GIST esetében egyelőre nem ismert, hogy mely környezeti vagy életmódbeli tényezők hajlamosítanak a betegségre. Az eddigi vizsgálatok egyetlen olyan környezeti tényező szerepét sem igazolták, ami összefüggésben állna a daganat kialakulásával. A daganatokra más esetekben hajlamosító életmódbeli tényezőkről - dohányzás, túlzott alkoholfogyasztás, étrendi tényezők - ebben az esetben nem sikerült igazolni, hogy szerepük lenne a GIST megjelenésében. Családi halmozódást sem sikerült igazolni, így nem jelenthető ki, hogy akinél GIST tumort diagnosztizálnak, annak a családjában gyakrabban fordulna elő ez a daganattípus, mint másoknál.

A GIST szűrése

A GIST népegészségügyi szűrésére nincsen lehetőség. Mivel ritka betegségről van szó, a szűrővizsgálatok több kárt okoznának, mint amennyi beteget fel lehetne így fedezni. Ezen kívül nem létezik olyan szűrőmódszer, ami olcsó és könnyen kivitelezhető lenne.

A GIST diagnosztikája

A GIST tumorokat a leggyakrabban endoszkópos módszerrel diagnosztizálják. A további képalkotó eljárások elvégzése - mellkasröntgen, hasi ultrahang, komputertomográfia (CT), pozitronemissziós tomográfia (PET), mágnesesrezonanciás vizsgálat (MR) - a diagnózis mellett fontosak a betegség kiterjedésének pontos megítélésében.

GIST: a bélrendszer pacemaker-sejtjeinek (Cajal-sejtek) rákos elfajulása

A gasztrointesztinális sztróma tumorokat felépítő sejtek azonosításában rendkívül nagy szerepe volt egy spanyol szövettanásznak, Santiago Ramón y Cajal-nak. Cajal elsősorban az idegsejtek működésével és az idegrendszer felépítésével foglalkozott, még a tizenkilencedik század végén és a huszadik század elején. Később Cajal-ról nevezték el azokat a sejteket, amelyek a bélfal izomsejtjei között helyezkednek el, szoros kapcsolatot alakítva ki velük. A bélfalban körkörösen és hosszanti lefutásban is találhatóak izomrétegek: a Cajal-sejtek a hosszanti izomrétegekkel állnak kapcsolatban.

A Cajal-sejteket a tápcsatorna pacemaker-sejtjeinek is nevezik, ami a funkciójukra utal. Ezek a sejtek ugyanis olyan elektromos impulzusokat közvetítenek az izomsejtek felé, amelyek révén egy akarattól független izom-összehúzódás jön létre. A Cajal-sejtek ezáltal ellenőrzik is a tápcsatorna különféle mozgásait. A GIST daganatok a Cajal-sejtekből épülnek fel.

A tumor olyankor jön létre, ha a Cajal-sejtek egyszercsak osztódásnak indulnak. (Ez a mechanizmus egyébként az összes daganattípusra érvényes, hiszen minden tumor a kontrollálatlan sejtosztódás következményeként jön létre, a sejt genetikai anyagának, a DNS-nek a mutációi következtében.) A fokozott osztódásnak indult sejteket az is jellemzi, hogy élettartamuk meghosszabbodik a normálisan működő Cajal-sejtekéhez képest. A bél egy adott szakaszán végül egyre több és több sejt halmozódik fel, ami a daganat fokozatos növekedéséhez vezet.

A GIST genetikai okai

Bár a GIST daganatokat felépítő sejteket már 1911-ben leírták, az csak 1998-ban derült ki, hogy milyen génmutáció hajlamosít a tumorok megjelenésére. Seiichi Hirota japán professzor ekkor fedezte fel munkatársaival, hogy a GIST kialakulásában a KIT nevű gén mutációi játsszák a főszerepet. A Cajal-sejtek felszínén elhelyezkedő jelfogó molekula (KIT-receptor) feladata, hogy a "külvilágból" származó jelzéseket a sejtmag felé továbbítsa. Ezen jelzések alapján dől el, hogy egy sejt elpusztul, vagy éppen ellenkezőleg, osztódásnak indul. Hirota és kollégái kimutatták, hogy a GIST betegeknél hibásan működik a KIT-receptor.

A hiba a következő: függetlenül attól, hogy érkezik-e jelzés a "külvilág" felől vagy sem, a receptor folyamatosan aktív marad. A KIT-receptor túlzott aktivitása miatt rendszeresen olyan impulzusokat kap a sejt, ami osztódásra serkenti. Ez vezet ahhoz, hogy a tumorossá vált sejtek végül felhalmozódnak az emésztőszervrendszerben, a daganat növekedését eredményezve. (Hasonló receptorhibák más daganatoknál is előfordulnak, és éppen ez teszi lehetővé ezeknek a tumoroknak a célzott terápiáját, lásd például a HER-2 vagy az EGFR-pozitív daganattípusok kezelését: A HER2 pozitív emlőrák célzott kezelése, Gyógyszer előrehaladott vastag- és végbélrákra, Célzott kezelések: már az előrehaladott tüdőrákban is jelentősen javítható a túlélés).

A receptor hibája tehát a KIT-gén mutációi következtében alakul ki. A hiba nem csak egy ponton, hanem a gén különféle szakaszain egyaránt bekövetkezhet (ezeket a szakaszokat exonoknak nevezik). Az exonokban bekövetkező mutációk gyakoriságát százalékos értékekben lehet megadni: a legtöbb esetben a 11-es exonon fordulnak elő a GIST-hez vezető mutációk. A Hirota által vezetett munkacsoport felfedezése azért bírt óriási jelentőséggel, mert később ez tette lehetővé, hogy célzottan gátolják a meghibásodott receptor folyamatos túlműködését.

A GIST modern kezelése

Az első betegen 2000-ben próbálták ki azt a szert, amellyel célzottan blokkolható a meghibásodott receptor működése. (Ugyanezt a készítményt alkalmazzák a krónikus myeloid leukémiában, másnéven CML-ben szenvedő betegeknél is.) A Finnországban végzett kipróbálás igen sikeresnek bizonyult: innentől számítható a GIST-ben szenvedő betegek hatékony kezelésének korszaka.

Ha valakinél GIST daganatot diagnosztizálnak, akkor az első kérdés, amire választ kell találni, hogy operálható-e a beteg. A gyógyszeres terápia korszakát megelőzően a tumor sebészeti úton történő eltávolítása volt az egyetlen lehetséges kezelés, de ha a beteg operációval tumormentessé tehető, akkor ma is ezt az utat választják a szakemberek. Az operáció még abban az esetben is megfontolandó, ha a diagnózis időpontjában már áttét (metasztázis) is kimutatható. Előfordulhat ugyanis olyan eset, amikor a májba adott áttét ugyanazzal az operációval is eltávolítható, amellyel a béldaganatot metszik ki a szervezetből.

Ha a sikeres műtétet követően valakinél hónapokkal vagy évekkel később ismét kiújul a betegség, akkor is a sebészi megoldás az, ami elsőként mérlegelendő.

Mik a lehetőségek abban az esetben, ha a diagnózis időpontjában egyszeres vagy többszörös áttétek mutathatók ki, vagy a betegség már annyira előrehaladott stádiumban van, hogy nincs mód a műtéti megoldásra? Ebben az indikációban 2002 óta hazánkban is hozzáférhető a célzott gyógyszeres terápia.

A hatóanyag a KIT-receptor működését gátolja, ezáltal segít megelőzni a daganat növekedését, ideális esetben pedig meg is kisebbíti a tumor méretét. A legideálisabb esetben mind az áttétek, mint a daganatos sejtek eltűnnek, ez azonban meglehetősen ritka. A célzott gyógyszeres kezelés bevezetése komoly előrelépést jelentett a GIST terápiájában: többszörösére növekedett az az időszak, amire a daganatok ismét növekedést mutatnak, emellett a betegek életkilátásai is jelentősen jobbá váltak.

Milyen lehetőségek vannak, ha nem hat, vagy nem adható a célzott szer?

Bár a betegek többségénél eredményes és jól tolerálható a célzott kezelés, előfordulhat, hogy a mellékhatások miatt mégsem adható a jelenleg rendelkezésre álló gyógyszer. Olyan is előfordulhat, hogy egy-egy betegnél egyáltalán nem hat a készítmény, és a szedés megkezdését követően is tovább növekszik a tumor.

2006 óta - másodvonalbeli kezelésként - egy másik típusú célzott hatóanyag is rendelkezésre áll. A készítmény hasonló hatásmechanizmussal rendelkezik, mint az elsővonalbeli kezelésként alkalmazott gyógyszer, de ettől némileg eltérő támadáspontokon hat. Ezzel magyarázható, hogy az elsővonalbeli kezelés kudarca esetén is van remény a beteg számára, és a daganat növekedése lassítható, vagy akár meg is állítható.

A jövőben nagy jelentősége lesz a mutációk szisztematikus vizsgálatának

Egy harmadik lehetőség, ha a gyógyszeres terápia kezdeti hatékonyságát követően - esetleg hónapok, évek múltával - a készítmény elveszti hatékonyságát (ilyenkor mondjuk azt, hogy a tumorsejtek gyógyszer-rezisztenciát alakítanak ki). A rezisztencia kialakulásának pontos oka ma még nem ismert, az azonban biztos, hogy a gének újabb változatai, vagyis a kezelés közben megjelenő (vagy a pozitív szelekciós nyomás miatt felszaporodó, kis számban azonban korábban is létező) mutációk játszanak benne szerepet.

A közeljövőben nagy jelentősége lesz majd azoknak a vizsgálatoknak, amelyek során a daganat kialakulásáért felelős mutációk részletes analízisét fogják elvégezni. Már most is ismert olyan génmutáció, amelynek jelenlétében érdemes mindjárt kétszeres dózissal kezdeni a gyógyszeres kezelést. A 9-es exont érintő mutációnál ugyanis csak az emelt dózisú kezeléstől várható megfelelő hatékonyság.

A mutációanalízis - vagy más szóval farmakodiagnosztikai vizsgálat - igen költséges eljárás, de egyes daganatoknál és mutációtípusoknál ez részben már ma is finanszírozott (a hazánkban jelenleg elérhető lehetőségekről a farmakodiagnosztikát ismertető olvashatnak részletesebben). A közeljövőben ezek a vizsgálatok jelentik majd a hatékony kezelések alapját, a terápiás módszerek pedig remélhetőleg a GIST esetében is fokozatosan egyre pontosabbak lesznek.