Beszélgetés dr. Hodossy Lajossal a HER2-ellenes kezelésről és a rákdiagnosztika fejlődéséről

A HER2-pozitív emlőrák célzott terápiája Magyarországon 2001 óta érhető el az áttétes, 2006 óta pedig a korai emlőrákos betegek számára. Milyenek a gyógyszerrel azóta szerzett tapasztalatok?

A HER2-ellenes terápia mindenképpen egy sikertörténetnek nevezhető. A szer célzottan hat, tehát csakis azokhoz a sejtekhez kapcsolódik hozzá, amelyeken fokozottan jelen vannak a HER2-receptorok. Ez azt is jelenti, hogy a gyógyszer gyakorlatilag megkeresi a daganatos sejteket a szervezetben.

Korábban a HER2-pozitív emlőrák ellen is kemoterápiás szereket használtunk, amelyek tulajdonképpen sejtmérgek. A daganatos sejtek igen gyorsan szaporodnak, emellett az anyagcseréjük is gyors, így a kemoterápia elsősorban ezeket pusztítja. Azt azonban nem lehetett kiküszöbölni, hogy a hatóanyag az egészséges sejtekre ne legyen hatással, hiszen a csontvelőben, az emésztőrendszer felszínén vagy a hajhagymákban található sejteket szintén a gyors osztódás jellemzi. A kemoterápia emiatt általában ezeket is érinti. Mindezek következtében csökkenhet a vér alakos elemeinek száma, hányinger és hányás, hasmenés, illetve hajhullás fordulhat elő.

A HER2-ellenes biológiai készítmény ezzel szemben kifejezetten előnyös mellékhatás-profillal rendelkezik, sokkal előnyösebbel, mint a korábban alkalmazott gyógyszerek. Nem mondható, hogy egyáltalán nincsenek mellékhatásai, az viszont igen, hogy ezek jóval enyhébbek.

Melyek ezek a mellékhatások?

Étvágytalanság, fáradékonyság itt is előfordulhat, komolyabb mellékhatásról azonban csak egyről van tudomásunk. Bizonyos betegeknél, a szert bizonyos gyógyszer-kombinációkban alkalmazva szívizom-károsodás léphet fel. Ez azonban szerencsére igen ritka és átmeneti. Súlyos szívizom-károsodás a betegek körülbelül két százalékánál fordul elő. A célzott HER2-ellenes kezelésben részesülő betegeket ezért háromhavonként kardiológushoz küldjük, hogy értékeljék náluk a szívizom funkcionális állapotát. Ezt a legtöbbször ultrahangvizsgálattal végzik. Ha mégis kialakulna károsodás, akkor természetesen azonnal leállítható a gyógyszer szedése. Mindez komoly minőségi különbséget jelent ahhoz képest, amikor egy-egy kemoterápiás szer miatt minden betegnek hajhullással és rosszulléttel kellett számolnia.

Milyen mértékben javult a hazai emlőrákos betegek túlélése a HER2-ellenes terápia hatására?

A HER2-pozitív, korai emlőrákos betegekben az egyéves, célzott HER2-ellenes kezelés a felére csökkentette a kiújulás gyakoriságának kockázatát a hagyományos kemoterápiához képest. Ennyivel kevesebb beteg kerül áttétes stádiumba, akiknél - mint tudjuk - már nem lehet véglegesen meggyógyítani a betegséget, csak az élettartamot meghosszabbítani.

A HER2-pozitív, áttétes emlőrákos betegek pedig jobb életkilátással rendelkeznek a célzott kezelés mellett, mint HER2-negatív társaik. Mindez korábban - hasonló kezelés hiányában - elképzelhetetlen volt. Ma egy HER2-pozitív, áttétes emlőrákos beteg átlagosan 2,5-3 évig élhet, a HER2-ellenes kezelés tehát úgymond megszelídítette a betegséget.

Mennyire működik megbízhatóan a HER2-pozitív emlőráksejtek diagnosztikája? Előfordulhat-e téves diagnózis?

A rákellenes terápiákkal együtt a diagnosztikai eljárások is javulnak. Ez ebben az esetben a daganatsejt felszínén lévő HER2-fehérjék kimutatását jelenti. Minden fehérjéhez termeltethető egy ellenfehérje, idegen szóval antitest. Ezeket az antitesteket jelöljük meg egy bizonyos színnel, így megfigyelhető, hogy hogyan kapcsolódnak a HER2-fehérjékhez. A diagnosztika pontossága alapvetően ezeknek az antitesteknek a minőségétől függ, amit főként a gyártástechnológia határoz meg. Ez a terület rohamosan fejlődik: nagyjából félévente jönnek ki újabb és a korábbiaknál jobb antitestek. Ez a diagnosztika pontosságának egyik faktora, a másik pedig a vizsgálati eredmények kiértékelése. Az utóbbi lépés az, amit nehéz sztenderdizálni, hiszen a folyamat végén egy orvos ül a mikroszkóp felett.

Előadásomban a HER2-pozitív sejtek olyan példáit mutattam be, amelyek "ordítóan" különböznek egymástól, a mindennapi gyakorlatban azonban jellemzően nem ilyen minták fordulnak elő. Attól függően, hogy a daganatsejtek milyen mértékben hordozzák felszínükön a HER2-fehérjét, nulla, egy-, kettő- vagy háromkeresztes mintákról beszélünk. Annak megítélése, hogy egy daganatsejt egyszeresen vagy kétszeresen, illetve kétszeresen vagy háromszorosan pozitív, nem mindig könnyű, mivel a receptor-pozitivitás mértéke mennyiségi különbségeket jelent. Vagyis azt, hogy mennyi HER2-receptor van a sejtfelszínen. A nulla és az egykeresztes minta HER2-negatívnak, a háromkeresztes pedig egyértelműen HER2-pozitívnak értékelhető. A kétkeresztes minták esetében további megerősítő vizsgálattal dönthető el, hogy a HER2-negatív vagy a HER2-pozitív csoportba tartozik-e.

Megemlíthető az is, hogy a receptorok imént említett festési eljárása is egyre inkább automatizálódik. A patológia afelé halad, hogy ez a folyamat is sztenderdizált legyen. Egyre több olyan patológus szakember van továbbá, akik egy-egy területre, például a HER2-receptorok kimutatására specializálódnak. Minél több metszetet lát egy szakember - és aki csak ezzel foglalkozik, az rengeteg metszetet fog látni - annál gyakorlottabbá válik a helyes diagnosztikában. Az emberi tényezővel ennek ellenére mindig számolni kell: a HER2-diagnosztika nem olyan, mint a vércukorszint-mérés, ahol a vérmintát egy gépbe betéve mindig pontos, objektív számot kapunk.

Kiderül-e a gyógyszerszedés során, ha esetleg mégsem volt pontos a diagnózis?

Természetesen kiderül. Emellett a patológiákon is törekednek arra, hogy a kétséges eseteket több szakember is megnézze, minimalizálva ezzel az esetleges tévedések lehetőségét. Mindezek miatt ma már nagyon kicsi annak az esélye, hogy esetlegesen téves diagnózist állítsanak fel a patológus szakemberek.

Vannak-e tervek arra vonatkozóan, hogy ne külön-külön patológiai osztályokon, hanem kifejezetten a HER-2 diagnosztikájával foglalkozó, egységesített központokban végezzék ezeket a vizsgálatokat?

Efelé mennek a dolgok. Az előadásomban vetített szövetmintákat digitalizált formában készítjük, így ezek az interneten is továbbíthatóak. A diagnosztika tehát nem feltétlenül helyhez kötött folyamat. A patológus szakorvos, ha kétségei támadnak, bárhová elküldheti a mintát. A jövőben egyébként nagy valószínűséggel hazánkban is kialakulnak majd a daganat-diagnosztikai központok. Nyugat-Európában, például Nagy-Britanniában ezek már ma is üzemelnek: a szakemberek ide küldik be a digitális mintákat, amelyeket a központban dolgozó patológus szakemberek elemeznek. A lényeg a gyakorlat: nem hasonlítható össze egymással az, ha egy kisebb kórház patológusa évente harminc, míg egy nagy központban dolgozó patológus naponta harminc szövetmintát lát. A központok további előnye, hogy az itt dolgozók folyamatosan konzultálhatnak kollégáikkal, vagyis helyben van az azonnali segítség. A patológiai központok létrehozására irányuló kezdeményezések már hazánkban is jelen vannak.

A gyomorráknál szintén fokozott mennyiségben lehet jelen a HER2-fehérje, így ilyenkor itt is lehetséges az emlőráknál már alkalmazott célzott kezelés. Elérhető-e már itthon a gyomorrák HER2-ellenes terápiája?

A gyomorrák HER2-ellenes terápiája úgyszintén elérhető Magyarországon. A lényeg ugyanaz, mint emlőrák esetében, csak a HER2-meghatározás módszertanában vannak különbségek.

Hogyan képzelhető el a személyre szabott orvoslás magyarországi jövője? Mikorra várható, hogy a jelenleg is létező biomarkerek mellett a legtöbb daganattípusnál már a célzott kezelés legyen a terápia alapja?

Ez alapvetően annak a függvénye, hogy a gyógyszergyárak milyen ütemben lesznek képesek ezeknek a szereknek a kifejlesztésére. A hatóanyag-fejlesztést ma már érdemes a diagnosztikai fejlesztésekkel együtt végezni: a cél az, hogy a gyógyszerek a jövőben már úgy kerüljenek forgalomba, hogy eleve meglegyen hozzájuk a megfelelő biomarker, vagy esetleg több is. (Biomarkereknek - vagy magyar szóval gyógyszerhatékonysági jelzőmolekuláknak - a gyógyszerhatást előrejelző diagnosztikus eszközöket nevezik. A biomarkerek egyaránt lehetnek sejtfelszíni fehérjék, azaz receptorok, vagy a fehérjék termelődéséért felelős DNS-szakaszok; bővebben lásd korábbi cikkünket: Személyre szabott orvoslás az onkológiában - Dr. Dank Magdolna előadása - a szerk).

Az a legjobb, ha a gyógyszer-alkalmazáshoz szükséges diagnosztikai eljárások már elérhetőek a gyógyszer bevezetésekor. Ilyenkor lehet azt mondani, hogy egy adott gyógyszert annak a betegnek ajánlunk, akinek egy meghatározott módszerű diagnosztika vizsgálat pozitív eredményt ad. Ha egy célzott gyógyszer egyszer már engedélyezésre került az Európai Unióban, akkor ez ma már automatikusan Magyarországon is elérhető. Nem vagyunk tehát rossz helyzetben: a kérdés általában csak az, hogy az Országos Egészségbiztosítási Pénztár milyen mértékben képes egy-egy új gyógyszer finanszírozásának befogadására.

Van-e rá lehetőség, hogy új, hazai fejlesztésű célzott gyógyszerek készüljenek a jövőben?

A célzott gyógyszerek kifejlesztése egy komoly lehetőség a hazai biotechnológiai ipar számára. A lehetséges biomarkerek kutatása és ezek megtalálása után a gyógyszercégek következnek: itt dől el, hogy belevágnak-e egy-egy új gyógyszer kifejlesztésébe a kutatók által azonosított biomarker alapján. A magyar biotechnológiai ipar többek között így tudna bekapcsolódni a nemzetközi szinten zajló gyógyszerfejlesztésekbe. Farmakodiagnosztikai kutatások egyaránt zajlanak már a szegedi és a debreceni orvostudományi egyetemeken, emellett Budapesten és Szegeden is van olyan privát tulajdonú cég, akik a gyógyszerek hatékonyságát jelző, vagy a gyógyszerek célpontjaiként szóba jövő biomarkerek kutatásával foglalkoznak.