Alapvető fontosságú, hogy a sejtciklus egyes fázisai a megfelelő sorrendben kövessék egymást, és a sejt csak akkor tudjon átlépni a következőbe, ha az előzőt tökéletesen befejezte. A sejtekben emiatt olyan ellenőrző mechanizmusok fejlődtek ki, amelyek meghatározott helyeken - úgynevezett ellenőrző pontokon - leállítják a sejtciklust addig, amíg az előző fázis eseményei nem fejeződtek be tökéletesen. Ez lehetőséget teremt a hibák kijavítására, mielőtt a DNS-állomány megkettőződne. Ellenkező esetben viszont zavarok léphetnek fel a genetikai anyag, vagyis a kromoszómák eloszlásában: elveszhetnek egyes kromoszómák vagy kromoszómarészletek, illetve egyenlőtlenné válhat az eloszlásuk a két utódsejt között. A rák szempontjából ennek azért van jelentősége, mert a daganatos sejteket gyakran jellemzik ezek az elváltozások: károsodhat a DNS (első ellenőrzési pont), hiba csúszhat a másolásába (második ellenőrzési pont), sőt a kromoszómák szétválásába is (harmadik ellenőrzési pont). Ha mindezek ellenére sem áll le a sejtciklus, és a sejt - a hiba ellenére - tovább osztódik, akkor a későbbiekben daganat alakulhat ki.
Összeállítás a rákról:
A különböző ráktípusok összeállítás kezdőoldala
Mi a rák?
A sejtosztódás folyamata és a sejtciklus részei
Mit tesz a sejt annak érdekében, hogy ne alakulhasson ki a rák?
Amikor felborul a sejtciklus egyensúlya: hogyan alakulnak ki a daganatok?
A rák kialakulása és az őssejtek
Az elsődleges daganat - jó- és rosszindulatú daganatok
A rák felismerése
A rák hatása a szervezetre
A rák kezelése
A rák stádiumai
Legfrissebb híreink:
Az emlőrák genetikája
A hasnyálmirigyrák egyharmadát nem mutatják meg a vizsgálatok
A tüdőrák korai diagnózisa
A halból és a dióból származó zsírsavak csökkenthetik az emlőrák kockázatát
A sejtciklus ellenőrzési pontjai
Ahhoz, hogy a sejt megkezdje és végig is vigye az osztódás folyamatát - a DNS szintézisétől egészen a leánysejtek elkülönüléséig - számos külső és belső körülménynek kell együttesen fennállnia. E feltételek teljesülését a sejt az úgynevezett ellenőrzési pontokon vizsgálja meg, és csak akkor halad tovább, ha minden a terv szerint zajlik. Ha azonban hibát észlel ezeken a pontokon, akkor a folyamat egészen addig megreked, míg a hiba kijavításra nem kerül.
Ha ez lehetetlen, akkor a sejt programozott sejthalállal - idegen szóval apoptózissal - öngyilkosságot követ el, ezzel védve a szervezetet attól a veszélytől, amit egy hibás sejt továbbélése jelentene. (A folyamat jellemzéséről bővebben lásd első keretes anyagunkat.)
Az első ellenőrzési pont, a G1 fázisból a szintézisbe (S) való átmenet: nem károsodott-e a DNS?
Az ellenőrzési pontok közül talán az első, a G1/S átmeneté a legfontosabb, hiszen ez az, amelyik a sejtciklusba való belépést, illetve a sejtosztódás megkezdését szabályozza.
Az átlépés feltétele rendszerint az osztódást serkentő jelmolekulák, az úgynevezett növekedési faktorok felszaporodása a sejt környezetében, melyek sejtfelszíni jelfogó fehérjéken (receptorokon) keresztül jelátviteli láncreakciókat indítanak meg a sejten belül. E láncreakciók végeredménye a ciklin D nevű fehérje felhalmozódása (a ciklinek nevüket onnan kapták, hogy mennyiségük a sejtciklus különböző szakaszait követve ciklikusan változik).
A ciklin D - az ún. ciklinfüggő kinázok közreműködésével - olyan további folyamatokat indít be, amelyek kikapcsolják a sejtosztódás egyik legfőbb fékezőjeként ismert retinoblasztóma (Rb) fehérjét, ezzel utat engednek az S fázisra jellemző fehérjék termelésének.
Mindez azonban csak akkor következhet be - és ez az ellenőrzési pont lényege -, ha a növekedést serkentő külső hatásokkal egyidejűleg nem áll fenn valami olyan tényező, ami a sejtosztódást veszélyessé vagy lehetetlenné teszi.
Ilyen belső körülmény lehet a DNS károsodása (például sugárzás vagy vegyi anyagok által), melyet a másik legfontosabb sejtosztódás-gátló szabályozómolekula, a p53 fehérje észlel. Ha a p53 hibát talál, az általa aktivált gátló molekulák közvetítésével megakadályozza a G1/S ellenőrzési ponton való áthaladást, amivel esélyt ad a hibák kijavítására, illetve - reménytelen esetben - öngyilkosságra kényszeríti a sejtet.
A második ellenőrzési pont, a G2 fázisból a mitózisba (M) történő átmenet: megfelelően zajlott-e a DNS másolása?
A következő ellenőrzési pont jó stratégiai érzékkel a G2/M átmenetet felügyeli. Itt kell a sejtnek meggyőződnie arról, hogy a DNS másolása megfelelően zajlott-e le. A folyamat akkor tekinthető megfelelőnek, ha minden DNS-szakaszról pontosan egy - nem kevesebb és nem is több - másolat készült, emellett a másolás során nem következtek be újabb, javításra szoruló hibák.
A harmadik, utolsó ellenőrzési pont, a metafázis: megfelelően váltak-e szét a kromoszómák?
Csak a minden szempontból felkészült sejt léphet tovább a tényleges sejtosztódásra. A mitózis egy közbülső állomásán, a metafázisban (amikor a kromoszómák felsorakoznak a sejt középsíkjában) történik az utolsó kontroll, melynek tárgya a kromoszómák húzófonalakhoz történő megfelelő kapcsolódása.
A kromoszómák egyenlő elosztása az utódsejtek között csak akkor biztosított, ha minden kromoszóma egy-egy testvér-kromatidájához a két pólus felől egy-egy húzófonál csatlakozik. Ez az ellenőrzési pont tehát a kromoszómák megfelelő szétosztása felett őrködik.
Miközben a fejlődő szervezetben a sejtek száma rohamosan nő, ezzel párhuzamosan már a magzati életben megindul a szabályozott sejtpusztulás folyamata. Az apoptózisnak fontos szerep jut a testre jellemző formák kialakításában az egyedfejlődés folyamán, majd az elhasználódott, elöregedett sejtek eltávolításában az egész további élet során. Apoptózissal pusztulnak el továbbá az olyan sejtek, amelyek valamilyen helyrehozhatatlan károsodást szenvedtek el.
A születés utáni életben - a végleges testméret eléréséig - nettó növekedést mutat a sejtek száma. Ezt követően azonban hosszú évekig egyensúlyt tart egymással a sejtek születése és pusztulása. Ez annak köszönhető, hogy mind a sejtosztódás, mind a sejtpusztulás szigorúan szabályozott folyamatok, amelyek normális esetben pontosan követik az egész szervezet érdekeit.
Három, a programozott sejthalál beindítására képes tényező
Amint azt a G1/M ellenőrzési pontnál láttuk, a p53 hibaérzékelőnek hatalmában áll a sejtet az apoptózis felé terelni, ha a DNS károsodását javíthatatlannak ítéli. Ez lehet az egyik olyan belső körülmény, amely a programozott sejthalál folyamatát beindítja.
Egy másik, szintén apoptózist kiváltani képes belső körülmény a sejtet energiával ellátó sejtszervecskék, a mitokondriumok működésének zavara. Ez nyilvánvaló is, hiszen energia híján a sejt nemhogy osztódásba nem képes fogni, de még a saját fenntartásához elengedhetetlen folyamatokat sem képes finanszírozni. Arról nem is beszélve, hogy az elégtelenül működő mitokondriumok a sejt valamennyi összetevőjét, így a fehérjéket, a sejthártyát és a DNS-t is károsítani képes veszedelmes szabadgyököket kezdenek kibocsátani.
Végül apoptózisra kényszeríthetik a sejtet a kívülről érkező jelzések is. Az immunrendszer külső paranccsal pusztítja el például a vírussal fertőzött vagy a daganatos sejteket - már ha sikerül őket lelepleznie, és azok engedelmeskednek az öngyilkosságra való felszólításnak.
Folyamatos egyensúlyozás a sejtosztódást vagy a sejthalált beindító jelek között
Általánosságban elmondható, hogy a sejtosztódás és a programozott sejthalál szabályozása egymással ellentétes hatású, egymást kölcsönösen gátló jelátviteli utakon valósul meg a sejtben. A növekedést serkentő jelek gátolják az apoptózist, a sejthalál felé terelő utasítások pedig leállítják a sejtciklust. Ez érthető is, hiszen osztódás vagy halál egymást kizáró döntések a sejt számára. Ám fontos tudni, hogy ami statikus állapotnak tűnhet - az önfenntartás nyugalomban, sejtosztódás nélkül -, az valójában folyamatos egyensúlyozás a túlélési és a programozott sejthalált beindító apoptotikus jelek között.
A rák kialakulása és a sejtciklus zavarai
A rák kialakulása minden esetben az örökítőanyagot (DNS-t) érintő mutációk felhalmozódásának köszönhető. Nem minden mutáció okoz azonban daganatot, csak azok, amelyek bizonyos szabályozófehérjék működését érintik. A rákos elváltozások kialakulásához általában öt-hat egymást követő mutáció szükséges. Bővebben a mutációk kialakulásáról: Hogyan alakulnak ki szervezetünkben a mutációk?
A rák kialakulására jellemző, hogy a mutációk következtében hibásan zajlik le a sejtosztódás folyamata, vagyis a sejtciklus. Ennek során többféle probléma léphet fel: károsodik vagy hibásan másolódik le a DNS, illetve hibásan válnak szét az örökítőanyagot hordozó kromoszómák. Bővebben a sejtciklusról: A sejtosztódás folyamata és a sejtciklus részei
Ezeket a problémákat a sejtciklus ellenőrzési pontjai hivatottak kiküszöbölni azáltal, hogy leállítják a sejtciklust addig, amíg a hibák kijavításra kerülnek, vagy ha ez nem lehetséges, öngyilkosságra késztetik a sejtet (programozott sejthalál vagy apoptózis). Ha azonban egyik sem következik be, akkor rákos elfajulás jöhet létre: a sejt irányíthatatlan módon osztódni kezd, a hibás utasítások pedig minden utódsejtbe bejutnak. Az eredeti hibás sejtből így egy tumoros sejtvonal alakul ki, amely halhatatlanná vált. Bővebben a sejtciklus ellenőrzési pontjairól: Mit tesz a sejt annak érdekében, hogy ne alakulhasson ki a rák?
Daganatot négyféle, a fentebb már említett szabályozófehérjéket érintő gén mutációja okozhat: ezek a fehérjék a sejtek növekedését és osztódását szabályozzák. A daganatkialakulás szempontjából érintett gének a proto-onkogének, a tumor-szuppresszorok, a DNS-hibajavítók és az apoptózis-szabályozók. Bővebben a szabályozófehérjék génjeit érintő mutációkról
Rák az őssejtekből is kialakulhat. Bár korábban úgy gondolták, hogy a daganatok a véglegesen elkötelezett sejtekből fejlődnek az elköteleződés "visszaprogramozódásával", a kutatók ma már inkább úgy vélik, hogy számos daganat kiindulópontjául a sejtciklust csak átmenetileg elhagyó, de abba bármikor könnyen visszabillenthető őssejtek szolgálnak. Bővebben: A rák kialakulása és az őssejtek
* * *
Amint láttuk, a sejtciklus vagy felfüggesztődik az ellenőrzési pontokon - amíg az észlelt hibák kijavításra nem kerülnek - vagy ha ez lehetetlen, beindul a programozott sejthalál folyamata, és a sejt elpusztításra kerül. Ha egyik folyamat sem történik meg, akkor a sejt irányíthatatlan módon osztódni kezd. A hibás utasítások minden utódsejtbe bejutnak, és az eredeti hibás sejtből kialakuló tumoros sejtvonal halhatatlanná válik. A következőkben azt mutatjuk be, hogy miként következhet be a daganatok keletkezése.
Tisztelt Olvasónk! Felhívjuk a figyelmét, hogy anyagaink tájékoztató és ismeretterjesztő jellegűek, így nem adhatnak választ minden olyan kérdésre, amely egy adott betegséggel vagy más témával kapcsolatban felmerülhet, és főképp nem pótolhatják az orvosokkal, gyógyszerészekkel vagy más egészségügyi szakemberekkel való személyes találkozást, beszélgetést és gondos kivizsgálást.
